帕金森輕度認知障礙患者腦深部核團及白質擴散峰度成像的特點

許曉輝 蔡衛衛 張 莉 段智慧

鄭州大學附屬洛陽中心醫院，河南 洛陽 471000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）認知功能障礙分為PD 輕度認知障礙（mild cognitive impairment in PD，PD-MCI）和帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD），其中PD-MCI 是PDD 的 獨 立 危 險 因 素［1］。PD-MCI處于認知正常與帕金森病癡呆之間，并可以雙向轉化。中國尚缺乏專門針對PD-MCI患者的診斷和治療指南，臨床工作中醫務人員對PD-MCI 的認識不足，容易忽視。一項源自澳大利亞長達20 a的跟蹤研究發現，83%帕金森病患者伴發癡呆［2］。德國一項早中期帕金森病調查研究顯示，45.2%的帕金森病患者合并輕度認知障礙［3］。國外多中心研究發現，PD 患者發生PD-MCI 主要損害記憶力、注意及執行能力［4-6］。PD-MCI具有起病隱匿、進展緩慢、危害大且治療效果差的特點。目前發現早期識別PD-MCI的標志物有數種：（1）生物化學標志物，如腦脊液中低水平Aβ42、高水平總tau、胰島素樣生長因子、低水平表皮生長因子及尿酸等［7-8］；（2）基因標志物，如ApoEε4［9］、葡萄糖腦苷脂酶（GBA）基因突變［10］、兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）等［11］。神經影像目前主要采用MRI 以及正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET），PET檢查準確度好，但其成本高且具有輻射，無法得到廣泛的臨床應用。磁共振技術目前廣泛應用于帕金森病患者的鑒別診斷中。既往研究證明磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術檢測腦白質各向異性分數（fractional anisotropy，FA）下降與PD-MCI 有關［12］。 擴 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI 的技術延伸，能夠更好地顯示人體組織微觀結構，成像理論基礎是水分子的擴散呈非正態分布。在DTI 基礎上增加了1 個4 階張量修正項補充，更好考慮了水分子在腦組織中非正態分布的特性，有助于發現疾病微觀結構的變化［13］。平均擴散峰度（mean kurtosis，MK）為最具代表性的DKI 參數，反映非正態分布水分子擴散情況；MK值越大表明水分子受限越明顯，反之反映腦組織結構的完整性被破壞［14-15］。

本研究應用DKI 技術對PD-MCI 患者和PD 認知功能正常者（non-mild cognitive impairment in PD，PD-nMCI）、健康對照者腦深部核團及白質DKI 參數值進行比較，探討PD-MCI患者腦深部核團、白質微觀結構變化的特點以及DKI 在PD-MCI 的診斷及臨床表現評估中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018-10—2020-12 在鄭州大學附屬洛陽中心醫院就診的帕金森病患者。入組標準：（1）符合原發帕金森病診斷標準［16］，MDS發布的PD-MCI診斷標準［17］；（2）無幽閉恐懼癥，能配合完成磁共振檢查；（3）能配合完成認知功能量表測評。排除標準：（1）帕金森綜合征及其他神經系統變性疾病患者；（2）神志不清、智力障礙等無法配合調查，有精神疾病史者；（3）惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能疾病，安裝心臟起搏器、心臟瓣膜手術后患者；（4）不同意簽署知情同意書者。符合標準的患者分為PD-MCI 組21 例和PD-nMCI 組23 例，選取健康體檢者20名為對照組。診斷由至少兩位醫師共同作出，檢查前簽署知情同意書。記錄納入者病程、教育年限、簡易精神狀態量表（MMSE）評分、蒙特利爾量表（MoCA）評分及統一帕金森病量表（UPDRS）第三部分（UPDRS-Ⅲ）評分、Hoehn-Yahr分級。

1.2 檢查方法MRI 使用3.0T SIEMENS Skyra 磁共振掃描儀，常規掃描T1WI、T2WI、FLAIR 序列、SWI 序列、DWI 序列。DKI 掃描：選取3 個b 值（0，1 250，2 500 s/mm2），32 個彌散方向，層厚/間隔2.4/5 mm，TR/TE：3 000/90 ms，矩陣256×256，DKI序列掃描獲得的DICOM圖像利用MRIcroN軟件中的dcm2niiguL.exe程序轉換數據集。再利用spm 軟件對圖像數據集進行空間配準。將校正后的圖像利用DKE軟件獲取MK、FA參數圖。由影像科醫師手動勾畫雙側感興趣區，選取感興趣區：黑質、海馬、腦橋、丘腦、胼胝體膝部及壓部、額葉，測量數據，至少有2名醫師測3次，取平均值。以丘腦為例，見圖1。

圖1 66歲女性帕金森病患者，右手不自主抖動、行動遲緩4 a，伴輕度認知障礙。A：在B值為0時，勾畫出雙側丘腦感興趣區；B：雙側丘腦MK圖；C：雙側丘腦FA圖Figure 1 Female，66 years old，with Parkinson’s disease，involuntary shaking of right hand，slow movement for 5 years，with mild cognitive impairment.A：When B=0，delineating the two sides of the thalamus area of volume of interest；B：The two sides of the thalamus diffusion kurtosis imaging；C：The two sides of the thalamus fractional anisotrophy

1.3 統計學分析運用SPSS 23.0 統計學軟件。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；偏態分布計量資料以M（Q1，Q3）表示；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Mann-Whitney U 檢驗；方差不齊采用Kruskal-Wallis H 檢 驗。PD-MCI 患 者 各DKI參數值與認知量表評分相關性采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較3組性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。PD-MCI 組和PD-nMCI組患者病程、受教育程度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。PD-MCI 組和PD-nMCI 組患者H-Y分級、UODRSⅢ評分比較差異有統計學意義（P＜0.05）。3 組MMSE 評分、MoCA 評分比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組研究對象一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions of the subiects

2.2 3 組腦深部核團及白質感興趣區DKI參數（FA、MK值）比較3 組間雙側海馬和丘腦、額葉FA 值差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。3組MK值比較發現，黑質、左側海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 3組各感興趣區FA值比較Table 2 Comparison of FA values of the anisotropy values in three groups

表3 3組各感興趣區MK值比較Table 3 Comparison of MK values in three groups

選取差異有明顯統計學意義的數據進行2 組間比較發現，PD-MCI 組左右兩側海馬FA值明顯低于對照組（F=4.424，P=0.013；F=7.734，P=0.001），丘腦、額葉FA 值也明顯低于對 照 組（F=6.303，P=0.004；F=3.758，P=0.030）。PD-MCI 組與PD-nMCI 組比較，額葉FA 值 差 異 有 統 計 學 意 義（F=3.648，P=0.033）。雙側海馬、丘腦、FA 值無明顯差異（P＞0.05）。

與對照組相比，PD-MCI組黑質、丘腦MK值高于對照組（F=9.425，P=0.000；F=9.728，P=0.000）；胼胝體壓部、左側海馬、額葉的MK 值小于對照組（U=45.6，P=0.001；F=7.345，P=0.001；F=9.103，P=0.000）。 PD-MCI 組 與PD-nMCI 組比較，額葉、胼胝體壓部MK 值差異有統計學意義（F=5.661，P=0.012；U=54.5，P=0.000）。黑質、海馬、丘腦MK 值無明顯差異（P＞0.05）。

PD-nMCI 組左右兩側海馬FA 值低于對照組（F=4.813，P=0.026，F=6.653，P=0.003），丘腦、額葉FA 值與對照組相比無明顯差異（P＞0.05）；PD-nMCI 組黑質、丘腦MK 值高于對 照 組（F=9.893，P=0.000；F=8.578，P=0.001），左側海馬MK值小于對照組（F=4.890，P=0.011），胼胝體壓部、額葉MK 值較健康組相比無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 PD-MCI患者腦深部核團及白質各DKI參數值與認知評分的Pearson相關分析左側海馬、額葉FA 值與MMSE 評分、MoCA 評分呈正相關（P＜0.05），雙側海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MMSE 評分呈正相關（P＜0.05），左側海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MoCA 評分呈正相關（P＜0.05）。見表4。

表4 PD-MCI患者DKI參數值與MMSE、MoCA評估的相關性Table 4 Correlation of DKI parameters with MMSE and MOCA evaluation in PD-MCI

3 討論

目前PD-MCI仍以臨床診斷為主，缺少簡便準確的神經影像學手段。擴散峰度成像DKI是彌散張量成像（DTI）技術的升級。磁共振檢測到海馬體積縮小是如今影像診斷認知障礙的重要指標，海馬在多巴胺遞質傳遞與突觸重塑中有重要地位。因此，本研究將海馬體分左右兩側分別觀察，其余腦深部核團及白質結構取平均值觀察各感興趣區DKI 參數。本研究發現，PD-MCI組雙側海馬、丘腦、額葉FA值明顯低于對照組，與PD-nMCI組相比額葉FA 值明顯降低，其余部位與PD-nMCI組相比差異無統計學意義。Pearson相關分析發現左側海馬、額葉FA 值與MMSE 評分、MoCA 評分呈正相關，表明海馬尤其左側海馬、額葉與PD 患者的認知功能相關，反映PD患者出現認知障礙可能與額葉-紋狀體環路受損有關［18-24］。BORRONI等［25］指出額葉和皮層下萎縮更為廣泛的發生在合并認知障礙的PD患者中。海馬與記憶的儲存密切相關，FA值降低說明海馬纖維完整性可能破壞［26］。JIA 等［27］在一項基于體素的形態計量學磁共振研究發現，PD-MCI患者與PD-nMCI患者比較，右側內嗅皮質部位出現萎縮，提示PD-MCI 患者皮質下區域也會出現萎縮病理改變。丘腦作為次高級中樞，與認知關系密切。FA 值可反映纖維束的完整性是否發生損害，PD 患者多巴胺神經元丟失、膠質增生可降低腦組織各向異性，FA 值可能減低。FOCKE 等［28］認為帕金森患者黑質結構FA 值與正常對照組相比降低，李東升等［29］研究發現PD 組癥狀對側的黑質FA 值低于PD 癥狀同側與對照組。而本研究發現3 組間黑質、腦橋FA 值差異無統計學意義，與ZHANG 等［30］的研究結果相似。原因可能是黑質神經元雖丟失、破壞，但FA 值尚未達到能被磁共振所檢測到的水平。另有研究發現，FA 對腦白質的各向異性結構檢測較為敏銳，黑質、腦干屬灰質結構，FA 值對其細微結構變化可能不能很好地反映［31］。

本研究發現PD-MCI 組黑質、丘腦MK 值高于對照組；胼胝體壓部、左側海馬、額葉的MK值小于對照組，與PD-nMCI組相比，額葉、胼胝體壓部的MK值差異有統計學意義，其余部位與PD-nMCI 組相比差異無統計學意義。海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MMSE評分呈正相關；左側海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MoCA 評分呈正相關。作為DTI技術的延伸，DKI對腦組織的微觀結構能更有效地分析，對腦深部核團的敏感性優于DTI。DKI參數MK值大小取決于腦部組織結構的復雜程度［32］。本研究中PD-MCI患者黑質、丘腦MK 值明顯高于對照組，原因可能為膠質細胞增生和細胞因子的激活以及神經元的丟失，造成黑質結構復雜的程度升高，MK 值升高。帕金森病患者丘腦中的丘腦底核受黑質的影響而激活，加重丘腦結構的復雜程度［33］，從而MK值升高。胼胝體聯系雙側大腦半球，顳葉、頂葉的聯系纖維主要在胼胝體壓部，與認知相關［34］。PD-MCI組胼胝體壓部、海馬、丘腦、額葉與MMSE、MoCA 評分呈正相關，提示PD-MCI 患者認知功能下降可能與腦白質纖維束、額葉-紋狀體環路、丘腦損害有關。

本研究中FA與MK值相比，MK值更能體現出PD-MCI 組與對照組間的差異，2 組間黑質、胼胝體壓部FA 值無明顯差異。其余各感興趣區海馬、額葉、丘腦FA 與MK 值PD-MCI組與對照組均有顯著差異，結果一致，表明MK 較FA 值能更好地反映帕金森病認知障礙患者腦深部核團及白質細微結構變化。PD-MCI 組與PD-nMCI 組額葉、胼胝體壓部MK 值差異有統計學意義，表明帕金森患者認知障礙的發生可能與額葉-紋狀體環路破壞、前額葉DA 消耗、雙側大腦半球白質聯系纖維完整性破壞有聯系。研究發現額、頂、顳葉白質平均磁化傳遞率降低，白質纖維束受損，其完整性與功能執行、認識缺損及信息處理效率有關［35］。在PD-MCI 的診斷中，DKI 參數MK值能更好地反映帕金森認知障礙患者腦深部核團以及白質的微觀結構變化。DKI 各參數或許能夠成為PD-MCI 早期敏感的影像標志物，為早期診斷提供了客觀幫助。

本研究也有一定的局限性，感興趣區選擇較局限，只對FA與MK值做了分析，未對軸向擴散系數（axial diffusion coefficient，AD）、軸向峰度（axial kurtosis，AK）、徑向峰度（radial kurtosis，RK）進行分析評估，而AD、AK、RK 值可能為PD-MCI 患者的DKI 參數變化提供更多的信息［36］，相關結論需擴大樣本量、增加參數進一步研究。