非致殘性缺血性腦血管事件患者神經功能缺損加重的危險因素分析

錢 倩 張 靜 邢曉明 曹 姍 高愛民 邊偉林 高 娟△

1）保定市第一中心醫院，河北 保定 071000 2）保定市人民醫院，河北 保定 071000

非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是指發病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件，包括短暫性缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、輕型缺血性腦卒中（mild ischemic stroke，MIS）以及癥狀迅速緩解未留下殘疾的缺血性腦血管事件［1］。中國國家卒中登記研究（CNSR）登記的21 902 例卒中患者中，其中缺血性腦卒中發病率為66.3%，TIA 發病率為6.2%，在CNSR-Ⅱ登記的25 027 例腦卒中患者中，缺血性腦卒中和TIA 分別占78.4%和7.9%，且在這兩次登記中的NICE 比例呈明顯上升趨勢，由之前的44%上升到51.2%［2］。NICE 早期復發率高，英國牛津血管研究（OXVAS）2002—2003 年納入90 542 例采訪者，發現其中87例MIS患者和87例TIA患者，提示NICE 患者存在復發風險，且MIS 與TIA患者發病7 d、30 d 和90 d 的卒中復發風險分別為11.5%和8.0%、15%和11.5%、18.5%和17.3%，因此指南建議NICE患者應在2周內就診［3］，但OXVAS 研究數據顯示有很大比例患者在就診前發生卒中，因此，在NICE患者發病后的數小時或數天內預防卒中是必要且有效的［4］。早期MIS與TIA被認為是中國腦血管病最佳的防控窗口，早期識別引起患者神經功能缺損加重的風險，找出NICE 患者病情早期加重的危險因素，對于提出和制定有效的治療方案和改善患者預后有重要意義。本研究回顧性分析保定市第一中心醫院2019-01—2020-12收治的156例NICE患者資料，分析患者1 周內神經功能缺損加重（NIHSS 評分較發病時基線水平增加≥2 分）的危險因素，旨在為臨床NICE的早期防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析保定市第一中心醫院2019-01—2020-12 收治的156 例NICE患者資料，患者均符合臨床中NICE 的診斷標準［5］。年齡30～80（60.63±10.86）歲；男93 例，女63例。

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）性別不限，年齡30～80歲；（2）患者本人和（或）家屬均簽署知情同意書；（3）發病時間＜7 d。排除標準：（1）NIHSS 評分＞3 分；（2）合并腦血管畸形、惡性腫瘤患者；（3）伴自身免疫性系統疾病、出血性疾病及嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器功能損傷患者；（4）既往有腦血管外傷史、手術史者；（5）伴精神性疾病者。

1.3 資料收集統計患者的基線資料。（1）性別；（2）年齡；（3）危險因素：吸煙史（距發病6個月內，平均每天吸煙≥1 根）、飲酒史（距發病1 a內平均每天飲白酒≥50 g，啤酒每天≥1瓶）、家族史（直系親屬有卒中史）；（4）基礎疾病：高血壓、糖尿病、冠心病及高血脂；（5）缺血性腦卒中/TIA 史；（6）病灶部位：前循環、后循環、前后循環；（7）責任動脈狹窄或閉塞：即此次MIS、TIA 的責任病灶在病變血管供血區內的動脈，稱為責任動脈，顱外動脈狹窄率≥50%則判定狹窄；（8）彌散加權成像（DWI）：單一病灶、多發病灶；（9）ABCD3-Ⅰ評分：0～3 分為低危組，4～7 分為中危組，8～13 分為高危組。計分標準：（1）年齡≥60 歲計1 分；（2）收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg 計1 分；（3）伴語言功能障礙但不伴四肢無力計1 分；（4）伴單側無力計2分；（5）伴糖尿病計1分；（6）臨床癥狀持續時間10～59 min 計1 分，≥60 min計2分；（7）DWI檢測發現高信號計2分；（8）影像學檢查發現同側頸動脈狹窄≥50%計2 分；（9）本次TIA 發作1 周內有另外至少1 次TIA發作計2 分［6］；（10）腦室旁白質高信號（PVH）評分：有高信號病灶顯示，且病灶不規則向深部白質延伸計3分，有光滑“暈狀”的高信號計2分，有帽狀或細鉛筆狀高信號計1分，未見異常高信號計0分。高信號影像學表現：DWI檢查排除急性腦梗死后，顱腦MRI T1序列呈等信號或稍低信號，顱腦MRI T2序列及FLAIR序列上呈斑點或斑片狀高信號［7］；（11）DWMH評分：影像學顯示有高信號病灶大片狀融合計3分，顯示高信號病灶呈融合趨勢計2分，呈點狀高信號病灶計1分，未見異常信號計0分［8］；（12）腦白質高信號（WMH）總負荷：使用Fazekas 評分對WMH 進行視覺評分（0～3 分），即PVH 評分與DWMH 評分方法進行計算，最后相加得總負荷（0～6 分）［9］；（13）SBP、DBP 與尿酸；（14）住院期間藥物治療情況：降脂藥物治療、抗血小板治療；（15）住院期間并發癥：新發缺血性腦卒中、急性感染。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采取t檢驗；計數資料以百分率（%）和頻數表示，比較采取χ2檢驗；影響因素的分析采用Logistic 多因素回歸模型；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較共納入156 例NICE 患者，患者發病1 周內NIHSS 較發病時基線水平增加≥2分患者共41例（26.28%），納入加重組；患者發病1周內NIHSS較發病時基線水平增加＜2 分患者共115 例（73.72%），納入非加重組。2組性別、吸煙史、飲酒史、家族史、高血壓、缺血性腦卒中/TIA 史、病灶部位、DWMH評分、SBP、DBP、尿酸水平以及藥物治療情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。加重組患者的年齡、合并糖尿病率、合并冠心病率、責任動脈狹窄或閉塞率、多發病灶率、住院期間合并急性感染率、新發缺血性腦卒中率均顯著高于非加重組（P＜0.05）；2組ABCD3-Ⅰ評分、PVH評分以及WMH總負荷比較亦有顯著差異（P＜0.05）。見表1。

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 多因素Logistic回歸分析將單因素分析差異有統計學意義（P＜0.05）的指標作為自變量，以神經功能缺損加重（發病7 d內NIHSS評分較基線值增加≥2 分）為因變量進行賦值：年齡（＜60 歲=1，60～69=2，≥70 歲=3）；合并糖尿病率（否=0，是=1）；合并冠心病率（否=0，是=1）；責任動脈狹窄或閉塞率（否=0，是=1）；多發病灶（否=0，是=1）；住院期間合并急性感染率（否=0，是=1）；新發缺血性腦卒中（否=0，是=1）；ABCD3-Ⅰ評分（0～3 分=1，4～7分=2，8～13分=3）；PVH評分（0～1分=1，2～3分=2）；WMH總負荷（0～2分=1，3～6分=2）。經多因素Logistic回歸分析顯示，年齡（≥70歲）、糖尿病、責任動脈狹窄或閉塞、合并急性感染、新發缺血性腦卒中、ABCD3-Ⅰ評分（8～13 分）、PVH 評分（2～3 分）以及WMH 總負荷（3～6 分）為NICE患者發病1周內神經功能缺損加重的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 NICE患者發病1周內神經功能缺損加重的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of neurological deficits aggravated within 1 week of onset of NICE patients

3 討論

NICE若不采取及時干預措施極易進展為腦梗死，早期識別NICE 病情進展對改善患者預后尤為重要。本研究156 例NICE 患者中，在發病7 d內神經功能缺損加重41例，神經功能缺損進展率為26.28%，經多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡（≥70 歲）、糖尿病、責任動脈狹窄或閉塞、合并急性感染、新發缺血性腦卒中、ABCD3-Ⅰ評分（8～13 分）、PVH 評分（2～3 分）以及WMH 總負荷（3～6 分）為NICE 患者發病1周內神經功能缺損加重的獨立因素。

研究顯示，年齡≥60歲為TIA發病2周內進展為腦梗死的危險因素［10］，在TIA 發病2周內有20%多的患者進展為腦梗死，年齡≥60 歲亦是影響TIA 早期預后的獨立危險因素［11］。當前中國老齡化問題日益凸顯，已步入老齡化社會，且70 歲以上的老年群體數量也在逐漸上升，隨著年齡的增長，患者機體免疫狀況也就越差，且合并基礎疾病多，因此高齡NICE 患者預后也更差，發病早期神經功能缺損加重比例也就越高［12-13］。本研究將患者年齡階段進行細分發現，年齡≥70 歲為NICE患者發病1 周內神經功能缺損加重的獨立因素，與上述研究相符，臨床對于老年NICE患者應引起重視，加強監護。

糖尿病為內外科諸多疾病預后的危險因素［14］。研究顯示，糖尿病是TIA發展為缺血性腦卒中的獨立危險因素，也是腦梗死的獨立危險因素，糖尿病患者發生腦梗死的風險率是正常者的3～4倍，預后也更差［15］。發生卒中后，血糖水平持續升高提示梗死病灶的擴大及神經功能預后不良，其還會提高患者遠期病殘率。當前糖尿病導致腦梗死、神經功能缺損加重的機制還尚不明確，可能機制：（1）高血糖可加重缺血性腦損傷，可加速導致細胞死亡的分子過程、增加腦梗死體積，導致患者預后差［16］。（2）高血糖水平對神經有直接毒性，可加重腦水腫，并增加金屬基質蛋白酶-9（MMP-9）的產生，MMP-9 可降解毛細血管周圍基底層的分子，并促進血管生長和神經發生，促進細胞死亡，加重神經功能缺損程度和腦血管損傷［17］。高血糖水平造成的血液高凝狀態也會導致腦血管病變，加重神經損傷［18］。（3）高血糖可導致蛋白質糖基化和氧化過程，糖基化的最終產物反過來也會促進動脈粥樣硬化的發展［19］。（4）血糖增高可增加腦內乳酸水平，使得腦組織處于酸中毒狀態，繼而加重早期神經功能損傷［20］。因此，在NICE早期，及時有效控制患者血糖對于改善患者預后有重要的現實意義。

顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）是導致缺血性腦卒中的重要原因之一，2014 年中國癥狀性顱內大動脈狹窄與閉塞研究（CICAS）調查顯示，中國缺血性腦卒中或TIA患者顱內動脈粥樣硬化發生率為46.6%，伴ICAS 的患者癥狀更嚴重，預后越差，且狹窄率與復發率呈正相關［21］。ASDAGHI等［22］納入50例TIA和50例MIS患者，入院時進行急性灌注加權成像和DWI 病灶體積檢查，發現28 例（56%）患者伴有急性DWI 病變，其中9 例（18%）在1 周時出現新的DWI 病變，提示基線DWI 和灌注成像病灶較大的患者，卒中早期復發的可能性更大，且在大多數患者中，MRI 病變“復發”與缺血過程的自然演變和半暗帶缺損區內梗死的“完全化”有關。KIM 等［23］納入2009—2011 年21 個國家的61 個地點登記的4 789 例TIA 或MIS 患者，其中23.2%的患者至少有一處顱外或顱內狹窄50%或以上，其第2 天和第7 天的卒中率分別為1.5%、2.1%，低于以往的隊列研究報道結果，可能與及早給予預防措施以及預防手段的提高有關。因此，對于NICE患者，在早期應警惕低灌注導致的梗死灶擴大，采取積極有效措施應對。

NICE 患者早期卒中復發率高，一項來源于牛津血管研究（OXVASC）顯示，TIA 發病后7 d 卒中復發率為8.0%［24］。缺血性腦卒中患者多伴肺部感染等急性感染［25］，本研究中加重組患者新發缺血性腦卒中和急性感染率分別為12.20%和14.63%，提示NICE患者早期卒中及肺部感染發生率高，早期識別并給予個體化的干預措施可改善患者預后。ABCD2為TIA常見的近期預測模型，被廣泛用于TIA卒中復發預測，但近年來研究發現，ABCD3-Ⅰ評分模型對于TIA 患者90 d 后預測價值高于ABCD2評分模型［26］。KELLY 等［27］納入亞洲、歐洲和美國16項TIA隊列研究，在7 d內和卒中復發前進行MRI 檢查發現，隨著ABCD2-Ⅰ和ABCD3-Ⅰ評分的增加，7 d 卒中風險增加，且ABCD3-Ⅰ評分可靠地確定了TIA后卒中風險最高的高危患者，并改善了風險預測，推薦在ABCD3-Ⅰ指導下進行TIA的治療。本研究中亦采用ABCD3-Ⅰ評分模型，發現加重組患者ABCD3-Ⅰ評分（8～13 分）所占比例顯著高于非加重組，且ABCD3-Ⅰ評分（8～13分）為NICE患者發病1 周內神經功能缺損加重的獨立因素。因此，對于TIA 患者，在發病早期應立即進行卒中專家評估，進行緊急MRI和血管成像檢查十分必要。

WMH是重要的腦小血管病變的影像學評價指標，也是影響NICE后卒中復發、認知功能障礙的重要因素［28-29］。研究顯示，高腦白質Fazekas 評分是導致NICE 患者腦微出血的獨立危險因素，且腦白質Fazekas 評分腦微出血的數量呈正相關［30］。腦白質Fazekas評分主要是針對深部腦白質和腦室旁白質影像改變評估，因深部腦白質較腦室周圍等區域高信號，具有一定區域代表性［31］。研究顯示，WMH 可以預測急性缺血性腦卒中患者的功能預后及腦卒中復發，其中PVH可以預測病后6個月功能預后，以及病后6 周、6 個月、12 個月腦卒中復發，且PVH 對腦梗死預后的預測能力明顯好于DWMH［32］。本研究亦顯示，PVH評分（2～3 分）以及WMH 總負荷（3～6 分）為NICE 患者發病1 周內神經功能缺損加重的獨立危險因素。

NICE患者早期神經功能缺損加重與多因素相關，年齡（≥70 歲）、糖尿病、責任動脈狹窄或閉塞、合并急性感染、新發缺血性腦卒中、ABCD3-Ⅰ評分（8～13 分）、PVH 評分（2～3 分）以及WMH總負荷（3～6分）為NICE患者發病1周內神經功能缺損加重的獨立危險因素。此類患者應引起臨床重視，積極早期干預和預防，給出個體化的治療對策，同時，本研究樣本量偏小，且病例選擇可能存在偏倚，后期還需加入樣本量進一步研究。