雙氯芬酸鈉緩釋微丸的制備

邢建霞，付 淵

(1 內蒙古烏海市第十中學，內蒙古 烏海 016000;2 內蒙古化工職業學院，內蒙古 呼和浩特 010070)

雙氯芬酸鈉(又名雙氯滅痛，簡稱DS)，是一種新型的非甾體抗炎鎮痛藥，其適應癥為各種風濕、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、關節強直性脊椎炎、各種手術后引起的疼痛及各種原因引起的發熱等。由于其對胃有刺激性，半衰期短，僅1.1 h～1.8 h，1日需給藥3次，產生血藥濃度的“峰谷現象”[1]，因此如何研制出能揚長避短、產生良好作用又易被病人接受的DS制劑已成為目前研究的熱點。

本文以雙氯芬酸鈉、微晶纖維素和聚維酮K30為丸蕊材料，醋酸纖維素和聚乙二醇4000為包衣材料，制備了雙氯芬酸鈉緩釋微丸，并對其體外釋放度等性能進行了考察。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

濕法制粒機、擠出機、滾圓機，重慶英格造粒包衣技術有限公司；流化床，德國Clatt；智能藥物溶出儀，天津大學無線電廠。

雙氯芬酸鈉，遼源市迪康藥業有限責任公司；微晶纖維素，安徽山河藥用輔料有限公司；聚維酮K30、聚乙二醇4000，湖州展望藥業有限公司；醋酸纖維素，美國伊士曼公司；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉，北京益利精細化工廠。

1.2 釋放度測定方法

取制備藥品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法的裝置，以磷酸二氫鉀緩沖液pH值6.8(取磷酸二氫鉀9.53 g，加水6000 mL使溶解，用氫氧化鈉調節pH值至6.8，加水至7000 mL，搖勻，即得)1000 mL為釋放介質，轉速為50 rpm，依法操作，在第1，2，4，8 h時分別取樣，進行測定[2-3]。

1.3 制備工藝

1.3.1 丸蕊的制備

稱取處方量的雙氯芬酸鈉，微晶纖維素置于濕法制粒機中混勻，加入10%聚維酮K30水溶液制軟材，置擠出機上擠出(擠出速度：30～40 rpm)，滾圓(滾圓速度：600～800 rpm)，流化床中烘干(進風速度40 ℃)，篩分出16～30目之間的微丸，備用[4]。

1.3.2 包 衣

(1)包衣液的配置

稱取處方量的聚乙二醇4000置于處方量的水中，攪拌，使其溶解，再加入處方量的醋酸纖維素，使其分散均勻，最后加入處方量的丙酮，攪拌，溶解，即得。

(2)包衣

將制備的丸蕊置于流化床中包衣，包衣增重為8%～10%。

1.3.3 處方的優化

將藥物以擠出-滾圓技術制成含藥丸蕊，使藥物均勻分散在微丸中，有效的增大了藥物釋放的擴散縱深和藥物擴散阻力，在同等包衣條件下更有利于控釋藥物長效釋放。口服后，緩慢釋藥維持平穩的有效治療濃度，延長了藥物作用時間。本文主要考察了包衣膜組成及包衣增重對藥物釋放的影響。

2 結果與討論

2.1 聚乙二醇4000的不同用量對藥物釋放的影響

將蕊丸包膜，使水或體液經滲透作用通過包衣膜進入膜內，溶解丸蕊，在膜內外產生滲透壓梯度，將藥液從釋藥孔釋出。半透膜起十分重要的作用，它允許水等小分子通過，阻止藥物分子及大分子通過，其孔的多少就顯得非常重要。致孔劑多為一些水溶性物質，當衣膜與水或體液接觸時，膜上的致孔劑溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結構，增加膜的通透性，使水更易滲入包衣膜內，從而改變藥物的釋藥速率。

本文采用聚乙二醇4000作為致孔劑，在4.5%的醋酸纖維素包衣液中加入相當于CA重量的2.0%，5.0%，10.0%，包衣后進行釋放度測定，考察聚乙二醇4000的不同用量對藥物釋放的影響，結果見圖1。

圖1 聚乙二醇4000的不同用量對藥物釋放的影響Fig.1 Effect of different doses of Polyethylene glycol on drug release

從圖1可以看出，聚乙二醇4000的用量為2%時，藥物釋放偏慢，用量在10%時，藥物的釋放偏快，而當聚乙二醇4000的用量為5%時，藥物釋放速率適中，符合要求，因此將包衣液處方中聚乙二醇4000的量定位5%。

2.2 包衣增重對藥物釋放的影響

包衣增重應適中，膜過薄則強度不夠，一旦破裂，藥物突釋，引起不良后果；膜過厚則難以將釋藥速度調整到產生持續有效血藥濃度水平。分別對同一批丸蕊用同一處方的包衣液包衣，包衣增重為6%，8%，10%進行釋放度實驗，結果見圖2所示。

從圖2中可以看出，衣膜增重越大，藥物釋放越慢。當衣膜增重為6%，藥物釋放偏快；而衣膜增重為8%，10%時，藥物釋放符合要求，因此將衣膜增重為定為8%～10%。

圖2 包衣增重對藥物釋放的影響Fig.2 Effect of coating weight gain on drug release

2.3 影響因素試驗

按照確定的處方工藝制備一批雙氯芬酸鈉緩釋微丸，在光照，高溫，高濕條件下放置，分別在5，10 d取樣，考察其外觀，含量，溶出，與0 d結果比較，具體見表1。

表1 影響因素試驗結果Table 1 Test results of influencing factors

單因素考察試驗表明，本制劑的釋放速度主要受包衣膜中聚乙二醇4000的用量和包衣增重影響較大，根據單因素考察結果基本確定了處方工藝。同時影響因素結果表明本品穩定[5]。

3 結 論

雙氯芬酸鈉緩釋微丸的制備工藝研究表明：包衣膜厚度及聚乙二醇4000的量對藥物釋放會有顯著影響。體外釋放度的考察顯示，6h藥物累積釋放度達到90%以上。初步穩定度結果表明，本品在高溫、高濕及光照條件下較穩定。