芳基磺酰腙衍生物的合成及活性研究進展*

張鈴鈴

(麗水學(xué)院化學(xué)系，浙江 麗水 323000)

腙類化合物是指分子中含有亞結(jié)構(gòu)(-NHN=C-)的特殊的席夫堿，常用作雜環(huán)合成的中間體。因其含有特定的功能基團可以衍生出多種較高活性的化合物，在化合物的合成、設(shè)計以及生物活性測定中表現(xiàn)出良好的生物活性、較強的配位能力以及多樣的配位形式。因此，近年來腙類化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料科學(xué)和檢驗試劑等方面應(yīng)用廣泛。

靛紅(Isatin，圖1)作為芳基磺酰腙合成的通用前體，在構(gòu)建各種雜環(huán)化合物及其金屬絡(luò)合物方面具有重要應(yīng)用。靛紅又稱1-氫-吲哚-2,3-丙酮[2]，是一種有著廣泛應(yīng)用價值的含氮雜環(huán)基序。1840年，首次由酸和鉻酸介導(dǎo)的靛藍氧化實現(xiàn)了人工靛紅的合成[3]。自然界中，靛紅存在于板藍根，蝦脊蘭和炮彈樹等植物[4]，也存在于蟾蜍的腮腺分泌物[5]、人的腎上腺素[6]和煤焦油中[7]。

在制藥工業(yè)領(lǐng)域，靛紅是抗癌藥物合成的重要原料，例如合成了舒替尼(Suntinib)、尼達尼布(Nintedanib)等可作為治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的抗癌藥物。靛紅及其代謝物是許多天然產(chǎn)物以及眾多合成化合物的重要結(jié)構(gòu)骨架，目前其衍生物已探究的生物學(xué)特性包括抗病毒、抗腫瘤、抗血管生成、抗焦慮藥、抗真菌、抗菌、抗結(jié)核和抗驚厥活性等。

圖1 靛紅結(jié)構(gòu)式Fig.1 General structure of Isatin

1 靛紅磺酰腙類化合物的合成及生物活性

Isatin(1)是一種可商購且非常便宜的雜環(huán)前體，經(jīng)過氮原子的烯丙基化作用[8]生成N-烯丙基磺酰腙(2)，后者又與磺酰肼(3和4)反應(yīng)最終以高收率得到目標化合物(5和6)(圖2)。

圖2 目標化合物5和6的合成路線Fig.2 Synthetic scheme of compounds

丙酮和酮衍生的靛紅具有抗驚厥活性，這一特征引發(fā)了人們的廣泛關(guān)注。Chohan等發(fā)現(xiàn)另一類硫代半胱氨酸衍生的靛紅在生理學(xué)研究方面表現(xiàn)出有趣的應(yīng)用[9-13]。該課題組將靛紅與噻唑、噻二唑、苯并噻唑和對甲苯磺酰肼的化學(xué)反應(yīng)結(jié)合起來，并制備新的配體(L1-L4)(圖3)及其鈷(II)，銅(II)，鎳(II)和鋅(II)配合物。測試結(jié)果表明，該類化合物具有一定的藥用價值，未來可以考慮引入金屬基抗菌劑制備抗真菌的靛紅。

圖3 L1-L4的結(jié)構(gòu)式Fig.3 Structural formula of L1-L4

2 雜環(huán)磺酰腙類化合物的合成及生物活性

雜環(huán)磺酰腙類化合物的合成文獻較少，目前主流的合成方法是利用雜環(huán)取代合成。Sondhi等為了開發(fā)更加安全的抗炎藥和止痛藥物，合成了系列雜環(huán)磺酰腙配合物[14]，見圖4。通過篩選合成的配合物抗炎活性和止痛活性，以尋找雜環(huán)磺酰腙配合物的最佳藥物活性配體。課題組利用角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫測定法進行抗炎活性評估，結(jié)果表明化合物3e，3f表現(xiàn)出良好的抗炎活性；利用乙酸扭曲試驗進行鎮(zhèn)痛活性評估，結(jié)果表明化合物3a，3c，3e的鎮(zhèn)痛活性最佳。最終結(jié)果表明，甲基與吡啶對位取代兼具最佳抗炎活性和止痛活性。

圖4 雜環(huán)磺酰腙配合物的結(jié)構(gòu)Fig.4 Synthesis of Heterocyclic sulfonylhydrazone

為了進一步研究RSO2NH-結(jié)構(gòu)的 CA抑制劑最佳基團結(jié)構(gòu)?zdemir等合成了4種新型芳香族/雜芳香族丙烷磺酰腙化合物(圖5)，主要研究其在臨床上的應(yīng)用，如用作抗青光眼藥物，顱內(nèi)壓增高，各種神經(jīng)/神經(jīng)肌肉疾病(例如癲癇，遺傳性偏癱和共濟失調(diào))等的治療[15]。課題組通過使用IC50評估了新的芳香族/雜芳香族丙烷磺酰腙化合物的抑制作用，結(jié)果表明所有丙烷磺酰腙衍生物均對CA II酶起抑制作用，最佳的芳香族/雜芳香族丙烷磺酰腙化合物抑制劑是具有亞型的NH2和亞胺(CHN)基團的化合物。其中，鄰氨基苯甲醛丙烷磺酰腙中的游離NH2基團對CA II酶的抑制作用最強。這為丙烷磺酰腙化合物在臨床上的應(yīng)用提供了一定的理論基礎(chǔ)。

圖5 芳香/雜芳香丙烷磺酰腙的結(jié)構(gòu)(1-4)Fig.5 Structuresof aromatic/heteroaromatic propanesulfonylhydrazones(1-4)

3 磺酰腙配合物的合成及生物活性

近年來，由于腙類化合物的配位能力、藥理活性、抗菌特性得到了廣泛得研究[16]。在藥物設(shè)計中，甲磺酰胺基已被認為是替代藥效基團的合適藥效學(xué)等效物[17]。甲基磺酰胺衍生物具有DNA結(jié)合能力，具有出細胞抑制作用，其中如氨吖啶在癌癥化療中得到了廣泛應(yīng)用[18-21]。Olgun等[22]合成了系列磺酰衍生物及其Ni2+配合物。課題組通過微生物的抗菌活性實驗表明，當合成的磺酰化合物在MIC值為145至683 g/mL時，對被測細菌具有廣譜的活性。配體中供體原子(如O，S，N等)上電子密度的增加對增加化合物抵抗細菌的活性起到了積極作用。

為了更進一步增強磺酰配體的藥物活性，?zdemir等利用Ni(II)和Co(II)配合合成了系列衍生物，主要研究其對CA II酶的抑制作用[23]。通過元素分析、光譜方法、磁化率、熱學(xué)和電導(dǎo)率測量等方法對合成的化合物進行結(jié)構(gòu)表征分析。課題組發(fā)現(xiàn)磺酰腙起雙齒配體的作用，利用>C=N-和去質(zhì)子化作用的-OH進行配位。生物活性篩選表明，5msalesh對被測細菌和CA II酶具有很高的抑制作用；Ni(II)配合物比Co(II)配合物對CA II和受試細菌的抑制作用更大。

Olgun等測試了芳香磺酰腙及其配合物在微生物中的抗菌活性情況[24-25]。抗菌結(jié)果表明，磺酰化合物在MIC值為145～683 μg/mL時，對被測細菌具有廣泛的活性。配體中供體原子(如O，S，N等)上電子密度的存在對增加化合物抵抗細菌的活性起到了積極作用。但是通過供體原子的配位降低電子密度會導(dǎo)致配合物的活性低于配體的活性。在所有細菌中，配體對金黃色葡萄球菌的活性最高，而薩爾普什氏菌的MIC最低(145 μg/mL)；復(fù)合物對大腸桿菌的活性最高，其中Nisalpsh的MIC最低(162 μg/mL)。

4 結(jié) 語

磺酰腙化合物具有一定的抗氧化能力，個別化合物抗DPPH自由基能力接近VitC，如果依據(jù)構(gòu)效關(guān)系進行進一步結(jié)構(gòu)改造，有望從中找到可供臨床應(yīng)用的強效抗氧化劑。而目標化合物抗菌作用相對較弱，結(jié)合文獻資料，可以考慮在引入S原子的基礎(chǔ)上，在磺酰腙基團兩側(cè)的取代基引入雜環(huán)或甾體，以期增強其活性。另外,在技術(shù)條件允許的情況下，希望能對L1型酶進行純化，并對磺酰腙化合物抑制MBLs的作用開展進一步研究。