癥狀性下肢動脈疾病抗栓治療分析

陳 雋，周一薇，李秀娟

(1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院 心內科，福建 福州 350001；2.福建中醫藥大學附屬第三人民醫院 心內科, 福建 閩侯 350108)

外周動脈疾病(peripheral artery disease, PAD)是由于動脈粥樣硬化引起的一種慢性進展性疾病，下肢受累遠多于上肢，其影響全世界2.3億多人[1-2]。PAD最重要的危險因素是高脂血癥、高血壓、糖尿病、慢性腎病和吸煙，3個或以上因素的存在導致PAD風險增加10倍[3]。PAD與肢體和心血管疾病發病率以及病死率顯著相關，抗血小板、抗血栓治療等二級預防，可降低其心血管疾病發病率和病死率[4-5]。同時，也減少血管重建后的再狹窄發生率，降低急性肢體缺血風險[6]。對于癥狀性外周動脈疾病患者，若合并有D-二聚體升高明顯，則在抗血小板藥物基礎上常聯用小劑量新型口服抗凝劑。抗血栓藥物的聯合治療方案可以給患者帶來益處，但同時，也可能增加出血等不良事件的發生。本研究收集我院門診以及住院的癥狀性下肢動脈疾病患者，回顧性研究分析小劑量利伐沙班聯合西洛他唑藥物治療的安全性以及有效性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性選擇2018年1月-2019年10月我院門診以及住院的資料完整的、根據Fontaine法嚴重程度臨床分期在Ⅱ期、Ⅲ期的癥狀性下肢動脈硬化癥患者。患者進行下肢血管彩色超聲或者血管造影證實有單側或雙側下肢動脈粥樣硬化病變，踝臂指數(ankle-brachial index, ABI)<0.9，并且伴有間歇性跛行和(或)靜息性疼痛等下肢缺血癥狀者。排除標準：已出現肢體壞疽、出血傾向性疾病、中或重度肝功能以及腎功能不全、惡性腫瘤患者。

1.2研究方法 入選患者根據服用抗血栓藥物分為觀察組和對照組，觀察組為小劑量利伐沙班(2.5 mg，2次/d)聯合抗血小板藥物西洛他唑(100 mg， 2次/d)，對照組為抗血小板藥物西洛他唑(100 mg， 2次/d)。2組均持續治療且隨訪18個月以上。

1.3觀察指標 記載患者性別、年齡、體重指數(BMI)、ABI、肝功能、血脂水平(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)，D-二聚體，合并癥(糖尿病、高血壓病、冠心病、腦梗死病史)，并隨訪患者治療后的主要療效結局和出血事件。ABI為0.91～1.4為正常，0.90或以下診斷PAD，小于0.40診斷嚴重PAD[7]。主要療效結局：主要肢體不良事件、主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)、卒中。其中MACEs定義為心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、新發惡性心律失常。主要心腦血管事件指MACEs及卒中。主要肢體不良事件包括：急性或慢性肢體缺血、血管性截肢。出血事件：修訂的國際血栓和止血協會(ISTH)標準主要出血[8]，包括致死性出血、癥狀性涉及關鍵器官的出血、需要再手術的出血、導致住院的出血。

2 結 果

2.1一般資料 入選癥狀性PAD患者167例，其中男性123例(73.6%)，女性44例(26.3%)；年齡60～76歲，平均年齡(68.1±8.1)歲；觀察組89例，對照組78例。兩組在性別、年齡、BMI、吸煙史、合并癥(高血壓病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、心力衰竭)、ABI方面差異無統計學意義(P>0.05)。但觀察組D-二聚體水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2療效及安全性評估 與對照組(西洛他唑100 mg， 2次/d)相比，雖然觀察組(利伐沙班2.5 mg， 2次/d+西洛他唑100 mg， 2次/d)的心血管死亡、心肌梗死、卒中與對照組差異無統計學意義(P>0.05)，但擴大不良事件范圍后發現，主要心腦血管事件、肢體主要不良事件較對照組少(P<0.05)。且致死性出血、癥狀性涉及關鍵器官的出血以及導致住院的出血等主要出血事件在兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療癥狀性下肢動脈疾病的療效及安全性評估(例)

3 討 論

PAD是由于外周動脈粥樣硬化導致的一種慢性進展性疾病，病理上表現為動脈管壁斑塊不斷累積，為全身動脈粥樣硬化的表現之一，其最常見的受累部位為腹主動脈分叉以下的動脈，即下肢動脈硬化癥。外周動脈疾病患者并不總是有癥狀，因此這種疾病常被低估[9]。ABI是PAD的標準診斷試驗[10]。ABI對PAD的敏感性為95%，特異性為99%[7]。PAD增加心肌梗死的風險為20%～60%，心血管相關死亡增加2～6倍[11]，急性動脈粥樣硬化損傷引起缺氧，并導致組織損傷，同時慢性血流限制導致不同的病理改變，從而導致細胞的死亡。盡管動脈粥樣硬化性疾病并發癥的嚴重程度各不相同，但仍出現嚴重結果包括中風、心肌梗死、嚴重肢體缺血[12]。阻止未來心血管事件的發生以及延長患者的生存是治療PAD的主要目的，這可以通過控制危險因素(如抽煙、糖尿病、高血壓和高脂血癥)以及使用抗血小板藥物、他汀類藥物和ACEI藥物來限制動脈粥樣硬化斑塊的進展和預防并發癥[13]。

血小板和凝血因子在動脈粥樣硬化斑塊并發癥的發生中起著重要作用[14]。當動脈粥樣硬化斑塊被破壞時，血小板黏附在暴露的細胞外基質的配體上，血小板受體(P2Y12、TPα、TPβ)受到不同物質(ADP、凝血酶、血栓素)的刺激后，胞質α顆粒釋放P-選擇素，P-選擇素轉移到細胞膜上。因此，GPⅡb/Ⅲa受體暴露在血小板表面，使血小板與血管性血友病因子或纖維蛋白原結合。PAD患者表面表達P-選擇素的血小板比例較高，表現為血小板過度聚集，血小板活化增加，凝血酶生成增強，纖溶潛能降低[15-16]。這說明PAD中抗血栓治療的重要性，提示抗血小板和抗凝藥物的核心作用。對癥狀性PAD患者，可給予單聯或者雙聯抗血小板聚集，但與單抗(阿司匹林)相比，雙聯抗血小板聚集藥物(阿司匹林聯合氯吡格雷)在PAD二級預防中并沒有表現出更多益處[17]，反而主要出血風險增加。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，增加環磷酸腺苷的濃度，起到血管舒張和抗血小板活性的作用，其治療PAD間歇性跛行的有效性已得到充分證實[18-19]。對于多灶性動脈粥樣硬化且對阿司匹林和氯吡格雷耐藥的患者，建議使用西洛他唑。該藥物可顯著改善下肢動脈血管內介入治療的結果，降低再狹窄的發生率，延長肢體生存期并減少大截肢的頻率。許多關于在冠狀動脈和腦動脈粥樣硬化患者中使用西洛他唑的研究已經調查了該藥物作為雙重抗血小板治療 (阿司匹林+西洛他唑) 成分的作用血管內介入治療后，三聯抗血小板治療 (阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)。在治療中加入西洛他唑可顯著減少再狹窄的發生，而出血的發生率沒有增加。對于多灶性動脈粥樣硬化且對阿司匹林和氯吡格雷耐藥的患者，建議使用西洛他唑[20]。CSP1和CSP2表明西洛他唑對亞洲人群缺血性中風的二級預防也是安全有效的[21-22]。DAPC研究表明，作為一種抗動脈粥樣硬化藥物，西洛他唑對2型糖尿病患者可能比阿司匹林更有效[23]。一項對臺灣PAD患者群體的研究表明，與阿司匹林相比，西洛他唑對中風的一級預防更為有效，尤其是對急性未確定類型的中風和中風患者，而出血并發癥發生率更低[24]。

利伐沙班是一種口服直接作用因子Ⅹa抑制劑，雖然利伐沙班是一種抗凝劑，但抑制因子Ⅹa可減少凝血酶的產生，從而降低血小板活化[25]。COMPASS研究是首個證明對PAD患者有顯著益處的抗血栓相關性研究，與單個抗血小板藥物(阿司匹林單藥)治療相比，小劑量口服抗凝劑(利伐沙班2.5 mg， 2次/d)+ 單個抗血小板藥物( 阿司匹林100 mg/d)聯合治療顯著降低主要心血管不良事件達28%、肢體主要不良事件達46%，主要出血事件有所增加，而致死性出血、非致死性顱內出血和非致死性其他關鍵器官的出血發生率無明顯增加[26-28]。VOYAGER PAD試驗表明，在經歷下肢血運重建后患有外周動脈疾病的患者中，利伐沙班以2.5 mg，2次/d與常規抗血小板治療相結合，可以減少急性肢體缺血等缺血、性并發癥的風險，減少大截肢、心肌梗塞、缺血性中風和心血管原因死亡[29]。

在急性冠狀動脈綜合征受試者中，除標準治療外，抗Ⅹa治療降低心血管事件-心肌梗死溶栓51(ATLAS ACS 2-TIMI 51)試驗表明，極低劑量利伐沙班(2.5 mg/d)可降低心血管死亡、心肌梗死和中風[30]。盡管血運重建手術取得了進展，但PAD患者合并多種疾病的、虛弱(即年齡>80歲、體重<60 kg和HAS-BLED≥3)和嚴重、彌漫性PAD情況，妨礙了他們進行手術、血管內治療或混合手術的資格[31]。但是他們卻可能受益于新型抗凝血劑和血管活性抗血小板藥物，因為血小板和凝血劑的激活都參與了動脈血栓的形成[32]。

本研究入選的下肢PAD患者人群多伴有糖尿病。抗血小板藥物的選擇上多選用西洛他唑。根據統計結果，聯合用藥組的D-二聚體明顯高于對照組，說明在高凝狀態的癥狀性PAD的抗血栓藥物的選擇上，傾向于在抗血小板藥物的基礎上聯合小劑量新型口服抗凝劑。本研究結果顯示雖然心血管死亡、心肌梗死、卒中2組比較差異無統計學意義，但擴大不良事件范圍后發現，聯合用藥組主要心腦血管事件、主要肢體不良事件較單抗組明顯下降。聯合用藥組中致死性出血、癥狀性涉及關鍵器官的出血(包括顱內出血)以及導致住院的出血發生率無明顯增加，兩組主要出血事件無差別，說明聯合使用較為安全。

綜上所述，在下肢病變穩定的PAD患者中，小劑量口服抗凝劑(利伐沙班2.5 mg，每日2次)與西洛他唑(100 mg，2次/d)聯合使用，顯著降低了主要心腦血管事件和主要肢體不良事件的發生率，且未增加出血事件發生率。因此，我們推斷上述聯合用藥方案是改善下肢PAD患者預后的一種重要的治療方法，并且具有可接受的安全性。鑒于本研究為單中心、回顧性研究，樣本量少，故仍需要更多高質量、前瞻性、大樣本量的臨床研究進行驗證。