急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療研究新進展

陳 晨，王福華，郭靖濤，周 江，羅東雷，代燕燕

(1.承德醫學院研究生院，河北，承德 067000; 2.承德醫學院第二臨床醫院，河北 承德 067000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infraction, STEMI)是指急性心肌缺血缺氧性壞死，通常是指在冠狀動脈的不穩定斑塊破裂、糜爛基礎上繼發急性血栓形成，冠狀動脈持續、完全性閉塞，導致冠狀動脈血供急劇減少或中斷，心肌細胞嚴重而持久地缺血缺氧壞死[1]。急性STEMI是世界范圍內主要致死和致殘性疾病之一。冠狀動脈閉塞持續時間與心肌壞死呈正比[2]，急性STEMI患者的梗死面積和預后由心肌總缺血時間決定。冠狀動脈閉塞20 min后自心內膜向心外膜呈進行性損害直至壞死，冠狀動脈閉塞40 min、3 h、6 h、24 h，心肌壞死面積分別可達到30%、50%、70%、80%;冠狀動脈閉塞至心肌恢復有效再灌注時間，如控制在3小時以內，可至少挽救50%的心肌[3], 可見“時間就是心肌，時間就是生命”，早期恢復心肌有效再灌注治療，尤其是3小時內的有效再灌注治療，可使大片瀕死心肌免于壞死，保護心室功能，改善患者預后。因此，急性STEMI的治療原則是迅速開通閉塞的血管, 盡早恢復心肌有效再灌注，目前主要治療手段包括藥物溶栓治療和急診介入治療[4-5]。近些年隨著胸痛中心在全國的建設和發展，急性STEMI診治取得了一定進展，改善了患者預后。但自2012年以來，農村急性心肌梗死病死率超過了城市，據統計2016年急性心肌梗死病死率農村為74.72/10萬，城市為58.69/10萬[6]。在不具備急診介入條件的偏遠農村地區，對于急性STEMI患者，藥物溶栓治療在盡早恢復心肌再灌注上顯得尤為重要。藥物溶栓治療仍然是急性STEMI患者重要的盡早恢復心肌再灌注治療的手段。因此，目前普遍采用急診介入治療(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)雖然明顯改善了STEMI的預后，但是選擇藥物溶栓策略，還是PPCI策略的爭論仍在繼續[7]。無論藥物溶栓治療還是PPCI，盡早恢復心肌血液再灌注是急性STEMI患者治療的關鍵，哪種策略能第一時間恢復心肌血液再灌注，就優先選擇哪種策略，不能因為延緩或等待PCI而錯失盡早再灌注的時機。檢索近些年的文獻顯示溶栓與PCI結合，即藥物介入策略，其臨床療效不劣于PPCI。部分文獻顯示先溶栓后PCI治療，術中并發癥有下降的趨勢，因此，藥物溶栓治療，對于急性STEMI患者仍然是不可忽視的再灌注治療手段，兩種手段聯合用于急性STEMI患者治療，已成為當前研究的熱點，二者揚長避短、優勢互補，或可發揮最佳的臨床效果，本文就目前急性STEMI藥物溶栓治療的新進展進行綜述。

1 溶栓治療概況

血液中存在組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶纖溶酶原激活劑這兩種重要的纖溶酶原激活劑，它們與纖溶作用的實現有著一定的關系。溶栓治療的目的在于溶解血栓，打開閉塞的冠狀動脈，恢復心肌細胞的血液灌注，這一過程的關鍵在于應用外源性的纖溶酶激活劑將纖溶酶原變為纖溶酶[8]。根據2019年急性STEMI診斷和治療指南[5]推薦的溶栓治療適應證，結合目前急性STEMI患者院前溶栓的專家共識[9]，針對轉運時間很短的早期STEMI患者，立即溶栓策略相比延遲急診PCI能使患者獲益更大，包括老年人在內的高危人群，發病120 min內溶栓比延遲急診PCI療效更為可觀，立即溶栓在生存率上也并不劣于PCI延遲超過120 min。藥物溶栓治療仍然是急性STEMI患者早期，特別是120 min以內，恢復心肌再灌注的重要治療手段。

2 溶栓藥物發展與應用現狀

2.1溶栓藥物 發展分為4代，第一代溶栓劑以非選擇性的尿激酶(urokinase, UK)和鏈激酶(streptokinase, SK)為代表，其優點在于具有很強的溶栓作用，同時因其無特異性，亦可能造成全身性的纖溶狀態，導致患者嚴重的出血等不良反應[10]；第二代溶栓劑以阿替普酶(alteplase, rt-PA)為代表，其特點為在使纖溶酶原活化為纖溶酶，而后溶解纖維蛋白過程中具有較高的選擇性，但由于其半衰期較短，在臨床使用中需要掌握好藥物的用量，以及溶栓后需要抗凝治療。第三代溶栓藥物包括瑞替普酶(reteplase, r-PA)、替奈普酶(tenecteplase metalyse, TNK·tPA)等，其中大部分是在第二代的基礎上加以改進，半衰期及選擇性均優于第二代，在臨床上可單次給藥，具有較高的安全性；第四代溶栓藥物是從海洋微生物中提取的PAI-1合成抑制劑，包括XR5118和PUW等，其溶栓作用是通過提升血漿中t-PA的濃度實現的，不良反應與前幾代相比最小，并且可以口服，但是目前尚無臨床觀察與應用[11]。

2.2藥物選擇與時機 隨著溶栓藥物使血栓結構崩解，可能激活了凝血系統，促使新的血栓形成，從而影響心肌再灌注。凝血酶參與纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的過程，如何抑制凝血酶的生成及滅活已生成的凝血酶，從而抑制新血栓的形成，避免再次發生心肌梗死和提高原梗死部位的再通率，降低再梗死率，抗凝起著至關重要的作用。指南[12-13]建議，接受溶栓治療的STEMI患者應接受抗凝治療至少48 h，最好在住院期間使用8 d。在溶栓結合早期PCI的藥物介入治療策略時代，不僅強調溶栓前后需要抗栓治療，還嚴格規定早期PCI的時間節點是溶栓后3～24 h。目前推薦的抗凝藥物包括普通肝素、依諾肝素和磺達肝癸鈉。普通肝素和依諾肝素可作為所有溶栓藥物的抗凝選擇，但二者的臨床療效和出血風險存在一定差異和爭議。而磺達肝癸鈉僅推薦用于鏈激酶溶栓時，因其可能增加導管內血栓形成風險，不被推薦用于溶栓后接受PCI治療患者[14]。對于溶栓后接受早期PCI治療患者，目前尚無指南明確推薦特定抗凝藥物的選擇，依諾肝素與普通肝素孰優孰劣尚無定論。

2.3常用溶栓藥物療效評價

2.3.1UK與rt-PA、r-PA比較 據宋毓青等[15]研究，將142例STEMI患者分為r-PA組和UK組行靜脈溶栓治療，UK組：UK 120萬U溶于150 ml的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，時間60 min。UK溶栓后60 min再通率35.2%、90 min再通率66.2%、120 min再通率81.7%，4周內出血率29.6%，心力衰竭發生率4.2%，心律失常發生率9.9%，心絞痛發生率15.5%，再梗死發生率7.0%，病死率1.4%。r-PA組：溶栓前肝素60 U/kg靜脈注射，最大量不超過4 000 U，后予以r-PA 18 mg溶于0.9%氯化鈉溶液中，于5 min內緩慢靜脈注射，如2 h后臨床判斷未通，則重復給藥一次，溶栓后60 min再通率39.4%、90 min再通率76.1%、120 min再通率94.4%，4周內出血率14.1%，心力衰竭發生率8.5%，心律失常發生率12.7%，心絞痛發生率19.7%，再梗死發生率4.2%，死亡率2.8%。該實驗研究表明：UK和r-PA組溶栓后60 min、90 min冠脈開通率差異無統計學意義(P>0.05), 溶栓后120 min r-PA組明顯高于UK組。張蘭芳等[16]對75例STEMI患者用不同溶栓藥物靜脈溶栓治療，UK組18例：予以UK 150萬U加入100 ml生理鹽水中于30 min內滴注完畢，90 min血管再通者8例，再通率為44.4%，4周內再閉塞率為5.6%，梗死后心絞痛發生率為38.9%，心力衰竭及休克發生率為22.2%，病死率11.1%；r-PA組25例：予以r-PA 10 mU靜脈注射(注射時間>2 min)，30 min后重復上述劑量一次，90 min血管再通者20例，再通率為80%，4周內再閉塞率為4%，梗死后心絞痛發生率為20%，心力衰竭及休克發生率為12%，病死率8%；rt-PA組32例：予以r-PA 8 mg靜脈注射，隨后予以r-PA 42 mg于90 min內滴注完畢，90 min血管再通者24例，再通率為75.0%，4周內再閉塞率為3.1%，梗死后心絞痛發生率為31.3%，心力衰竭及休克發生率為15.6%，病死率6.3%。實驗表明，r-PA組、rt-PA組溶栓后早期(60 min和90 min)血管開通率(76.0%、62.5%；80.0%、75.0%)高于UK組(27.8%、44.4%)，差異具有統計學意義(P<0.05)。研究結果顯示：對于急性STEMI而言，靜脈溶栓是一種安全有效的治療方法，3種常用溶栓藥物療效均可，其中r-PA和rt-PA早期冠狀動脈開通率要高于UK。

2.3.2rt-PA全量與半量比較 李翠萍等[17]對93例STEMI患者用rt-PA靜脈溶栓治療，結果發現全量給藥組42例中有34例血管再通，再通率83.3%，半量給藥組51例中血管再通43例，再通率78.4%，血管再通率差異有統計學意義(P<0.05)。出血不良反應全量給藥組為5例(11.9%)，半量給藥組為5例(9.8%)，差異無統計學意義(P>0.05)。此研究結果顯示：rt-PA溶栓再通率，全量高于半量，而出血并發癥差異無統計學意義。Rt-PA出血風險低的原因：其一在于rt-PA在人體內半衰期為5～8 min，停藥后很快代謝，恢復機體止血機制，這也是出血發生率低，不良反應小的原因。其二在于rt-PA對形成血栓的纖維蛋白具有較高的選擇性，能快速溶解血栓，恢復心肌灌注，而對血漿中纖維蛋白原作用較弱，因此造成出血等不良事件發生率較低。

2.3.3院前溶栓與院內溶栓比較 李翠萍等[17]根據93例rt-PA靜脈溶栓治療發現在血管再通率方面3 h(91.2%)，3～6 h(73.9%)，6～12 h(53.8%)，表明溶栓時間與血管再通率存在正比關系，溶栓時間越早，病人獲益越大。吳俊峰[18]在急性心肌梗死患者治療過程中得出院前溶栓治療對血管再通率的提高，心室功能的改善，不良心臟事件發生風險的降低，患者生存率的提高都有明顯的效果。這一結論與一項納入急性心肌梗死患者40 708例Meta分析[19]結果類似，院前溶栓治療在血管再通率方面較院內溶栓治療存在優勢。

3 溶栓與PCI結合，即藥物介入策略

3.1溶栓治療、PPCI、藥物介入策略早期研究狀況分析 劉榮魁等[20]研究使用尿激酶溶栓治療急性心肌梗死，治療距發病時間越短，血管再通率及治療安全性越高，其最佳時機是在起病后6 h以內。研究表明, 在STEMI患者中, 發病3 h內行靜脈溶栓治療的即刻療效不遜于直接PCI，所以在沒有達到PCI條件的醫療機構，溶栓治療是開通閉塞血管的唯一方法[4]。2018年我國溶栓治療成功率為85.5%[21]，低于直接PCI的成功率，且只能溶解堵塞冠狀動脈的血栓，對存在基礎狹窄病變的冠狀動脈無明顯改善，有較高的再缺血和再梗死發生率。總的來說，在再通率及不良事件發生率和遠期生存率方面，PCI均高于溶栓治療。及時的直接PCI較溶栓治療能更大程度降低卒中和出血性卒中的發生率，直接PCI后達到血流TIMI3級的冠狀動脈在90%以上，且這一改善持續可靠，但很多因素限制PCI的立即進行[22]。相反，藥物溶栓治療簡便、迅速，受客觀條件限制較少，從首次醫療接觸到開始治療的時間，明顯短于急診PCI，不同條件醫院的醫生在通過基礎培訓后，均可以隨時實施溶栓治療。溶栓治療仍然是急性STEMI患者恢復再灌注不可忽視的治療手段，但單純溶栓治療就能完全解決患者的血管閉塞情況嗎？溶栓之后需要做何處理？目前對于溶栓成功后采取何種后續治療措施意見尚不明確，但溶栓治療不應作為急性STEMI治療的終點。近年來，有學者再次提出溶栓后PCI治療策略，包括易化PCI和藥物介入策略：溶栓后2小時內進行PCI，稱為易化PCI；溶栓后2～24小時再行PCI，則統稱為藥物介入策略。但早期研究對易化PCI提出了質疑，如ASSENT-4[23]試驗發現溶栓后PCI組患者的預后明顯差于直接PCI組，FINESSE[24]研究結果發現溶栓后PCI組的出血并發癥發生率高于直接PCI組。因此，急性STEMI溶栓成功后不建議再行PCI，但需除外有嚴重的心律失常、明顯血液動力學障礙、自發誘發缺血癥狀或左心室功能不全等情況。也就是說，溶栓對大部分STEMI患者來說是治療的終點，直接轉入二級預防[25]。而藥物介入策略方面，近些年藥物介入策略成為了研究熱點，如Wijeysundera等[26]對5項隨機對照試驗，1 235例患者溶栓后的早期PCI治療結果薈萃分析顯示，實驗組溶栓后的早期PCI治療與對照組相比，病死率和再梗死率均明顯降低，而卒中和出血風險并無提高。張步春等[27]薈萃分析了8項研究(NORDI-STEMI, TRANSFER-AMI, WEST, CARESS-AMI, CAPITAL-AMI, GRACIA-Ⅰ，SIAMI-Ⅲ，PRAGUE-Ⅰ)，共STEMI患者3 157例，分析發現溶栓治療后24 h內行PCI非致死性心肌梗死發生率降低43%； 30 d復合終點事件(缺血事件、再梗死和心血管性死亡)發生率降低48%；再發心肌缺血發生率降低73%，而組間比較30 d出血并發癥發生率和心血管性病死率差異無統計學意義。以上薈萃分析的研究對象均是溶栓治療后24 h內行PCI患者，結果肯定了溶栓后早期PCI(即，藥物介入策略)的安全性和有效性，同時，近年來先后發表的TRANSFER-AMI[28]試驗、CARESS-AMI[29]研究和NORDISTEMI[30]試驗都再次驗證：溶栓治療后24 h內行PCI較單純溶栓治療風險并不增加，但可獲得更大的收益。以上研究結果均客觀評價了溶栓后早期PCI(即，藥物介入策略)的安全性和有效性，藥物介入策略不劣于直接PCI的治療效果，甚至顯示出一定優勢，尤其在發病3小時以內，藥物介入治療策略更能顯示出治療的優勢。因此，在不具備直接PCI條件時，根據患者臨床癥狀結合溶栓后24小時內血管造影結果，進行綜合評價決定后續治療措施，必要時再行PCI，并不增加出血和死亡風險，但可降低復合終點事件發生率、非致死性心肌梗死和再發心肌缺血病死率。目前研究尚不能確定是否在此窗口期有最佳時間窗，在最佳時間窗內行PCI患者或許獲益更大。目前研究分析主要選取國外文獻，存在一定局限性，還需要更大樣本和國內相關研究進一步客觀分析，藥物介入策略的安全性和有效性。

3.2藥物介入策略新進薈萃分析結果 近期發表的一項包含31項相關隨機臨床試驗的多變量網格Meta分析[31]，共納入發病12小時內就診患者15 357例，將其隨機分為4組：單純溶栓治療組4 212例，直接PCI組6 139例，藥物介入性治療組2 190例，易化PCI組2 816例。在上述4種治療策略中，直接PCI在降低死亡、非致死性再發心梗、中風風險方面最有效。與單純溶栓治療組相比，直接PCI組死亡、非致死性再發心梗、中風風險分別降低27%、62%、62%。藥物介入策略組在死亡風險方面較單純溶栓治療組降低21%。在溶栓后的兩種介入策略中，藥物介入策略組的不良事件發生風險明顯低于易化PCI。研究者指出，直接PCI仍是STEMI患者的首選治療方法，當不能及時行直接PCI時，藥物介入策略因其較易化PCI和單純溶栓治療有更低的死亡率、卒中和大出血風險，可優先考慮。上述研究進一步肯定了藥物介入策略的安全性和有效性。

綜上所述，與單純藥物溶栓治療對比，PPCI是目前指南推薦的STEMI患者最佳治療手段。其雖明顯改善STEMI患者預后，但隨著不具備介入條件的農村地區STEMI發病率和病死率上升，急診介入的治療優勢受到了限制。相反，藥物溶栓治療簡便、迅速，受客觀條件限制較少，從首次醫療接觸到開始治療的時間，明顯短于急診PCI，不同條件醫院的醫生在通過基礎培訓后，均可以隨時實施溶栓治療。因此，溶栓治療仍然是STEMI患者恢復心肌再灌注不可忽視的治療手段，但溶栓是否成功都不應成為STEMI治療終點[32]。在不具備直接PCI標準區域的患者，特別是偏遠農村地區STEMI，先行藥物溶栓，后在2～24小時內行介入治療，即藥物介入策略，不失為一種可行的選擇[33]。二者可以揚長避短，優勢互補，實現較為理想的優化的早期再灌注[21]。但何時行溶栓后早期PCI能獲得最大收益，還需進一步臨床研究，從而確定其最佳時間窗。