急性髓細胞白血病的規(guī)范化治療

劉巧雪，魏 輝

(中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院，中國醫(yī)學科學院血液學研究所，天津 300020)

急性髓細胞白血病(acute myelogenous leukemia, AML)是以原始造血干細胞或祖細胞異?？寺≡鲋澈头只癁樘卣鞯膼盒约膊?，主要累及髓系，發(fā)病時骨髓中的白血病細胞大量增生，從而抑制骨髓正常造血。成年白血病患者中AML的發(fā)病率最高，且隨年齡增長而增加，男性發(fā)病率略高于女性[1]。近年來，標準化療聯(lián)合造血干細胞移植以及支持治療已極大改善AML的預后，30%～50%的60歲以下的AML患者可望獲得長期生存，但老年AML患者的治療和預后仍未有重大突破。AML的治療包括誘導緩解治療和緩解后治療，其常用手段是化療、靶向治療和造血干細胞移植等，其中化療是AML最基本、最重要的治療方法。緩解后治療包括鞏固治療和維持治療，需結(jié)合患者的危險度分層予以綜合考慮[2-3]。誘導緩解治療的目的為短時間內(nèi)大量清除患者體內(nèi)的白血病細胞，達到完全緩解，使白血病的癥狀體征消失。若誘導治療達到完全緩解后，體內(nèi)仍殘留白血病細胞，稱為微小殘留病(minimal residual disease, MRD)。緩解后治療的目的為消滅患者體內(nèi)殘留的白血病細胞，延長緩解期，爭取長期生存[4]，其治療方案的選擇也需根據(jù)患者MRD進行動態(tài)調(diào)整。

1 年齡<60歲AML患者的治療

1.1誘導緩解治療 AML患者的標準誘導緩解方案為采用蒽環(huán)類藥物如去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR)聯(lián)合標準劑量的阿糖胞苷(Ara-C，100～200 mg/(m2·d))組成的“3+7”方案，<60歲患者的完全緩解率可達60%～80%[5]。常用劑量為IDA 12 mg/(m2·d)或DNR 60～90 mg/(m2·d)第1～3天，Ara-C 100～200 mg/(m2·d)第1～7天。采用高三尖杉酯堿(HTT)替代IDA或DNR，與Ara-C組成HA方案，其完全緩解率可達60%～65%。HTT、Ara-C聯(lián)合DNR組成HAD方案，常用劑量為HTT 2～2.5 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～7天，Ara-C 100～200 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～7天，DNR 60～90 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～3天。在HAD方案的基礎上，可以增加Ara-C的劑量，組成中劑量HAD方案，常用劑量為HTT 2 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～7天，DNR 40 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～3天，Ara-C 100 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～4天，1 g/m2、q12 h靜脈滴注第5～7天[6-8]。此外，造血生長因子如粒細胞集落刺激因子能增加白血病細胞對化療的敏感性，可給予適當應用[9-10]。

1.2緩解后治療 AML的治療應強調(diào)結(jié)合預后危險度分層進行治療的理念，可根據(jù)患者自身意愿、一般情況、預后危險度分層選擇不同的治療方案。預后良好組首選單獨使用大劑量Ara-C(3 g/m2，q12h)進行多療程的化療。預后中等組可選擇大劑量Ara-C進行多療程的鞏固化療，也可進行1～2個療程的中、大劑量Ara-C化療或標準劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療，之后選擇自體造血干細胞或異基因造血干細胞移植。預后不良組首選盡早行異基因造血干細胞移植。未進行染色體核型等檢查或無法進行危險度分層者參照預后中等組的治療方案，若初診時白細胞>100×109/L，則遵循預后不良組的治療方案。若因年齡、并發(fā)癥等因素無法采用上述治療方案者，可用常規(guī)劑量的不同藥物組成化療方案進行輪換治療。MRD是決定患者能否持續(xù)緩解和長期生存的關鍵因素，因此，通過多色流式細胞術、定量PCR等技術監(jiān)測患者體內(nèi)MRD水平是預警AML復發(fā)的重要方法。鞏固治療后MRD持續(xù)高水平或先降后升者，往往提示其復發(fā)可能性較高，對此類患者應盡早考慮造血干細胞移植治療。

1.3造血干細胞移植 造血干細胞移植由于其較高的治愈率已成為最成功的治療復發(fā)難治AML患者的手段。異基因造血干細胞移植可進行親緣全相合外周血干細胞移植、親緣單倍型相合造血干細胞移植、無血緣關系供體造血干細胞移植和臍血移植。但由于感染和移植物抗宿主病等因素，造血干細胞移植有較嚴重的移植相關發(fā)病率和病死率，其比化療和靶向治療的不良反應更嚴重，因此要求更為嚴格的適應證。預后不良組首選異基因造血干細胞移植，由于首次完全緩解后的MRD陽性的AML患者存在復發(fā)的可能性，因此在其鞏固化療后也應考慮進行異基因造血干細胞移植；預后良好組和預后中等組在第一次完全緩解后也可考慮自體造血干細胞移植[11-12]。異基因造血干細胞移植后的患者復發(fā)風險及造血系統(tǒng)處于重建狀態(tài)，F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復(Fms-like tyrosine kinase3-intenal tandem duplication, FLT3-ITD)陽性者可選擇FMS樣的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase, FLT3)抑制劑進行維持治療，其他患者可選擇低甲基化藥物如地西他濱、阿扎胞苷等。對選擇移植的時機、移植前后新的免疫治療和化療等方法的研究，有望改善異基因造血干細胞移植的效果[11]。

1.4靶向治療 由于高強度化療或造血干細胞移植治療不良反應較大，>70歲的老年AML患者難以承受。基于特定基因型的靶向治療能提高治療的有效性、減弱不良反應，有望提高患者的治愈率和生存率，其中CAR-T細胞免疫療法、酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑、單克隆或雙特異性T細胞參與抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物等是目前靶向治療的研究熱點[13]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準FLT3抑制劑、異檸檬酸脫氫酶突變抑制劑、BCL-2抑制劑、脂質(zhì)體Ara-C和DNR等的相關臨床應用。研究顯示，在標準化療(使用DNR和Ara-C進行誘導治療，使用高劑量Ara-C進行鞏固治療)后進行多激酶抑制劑治療的患者比在標準治療后接受安慰劑治療的患者，可降低病死率，延長總體生存期和無事件生存期[14]。靶向治療為AML患者提供了新的治療選擇，甚至成為部分復發(fā)難治性AML患者的唯一治療方式，未來有望在誘導緩解治療中與化療相聯(lián)合，以改善患者預后、降低不良反應[15]。

2 年齡>60歲AML患者的治療

隨著患者年齡的增加，AML的發(fā)病率越來越高。>60歲的AML患者由于其不良的細胞遺傳學因素、不能耐受化療強度以及化療反應差等因素，其治療面臨著巨大的挑戰(zhàn)[16]。老年AML患者的支持性治療尤為重要，包括防治感染、預防尿酸性腎病、化療后需用粒細胞集落刺激因子促進血細胞恢復、成分輸血等措施。針對白血病細胞特異性位點進行靶向治療成為最具前景的治療方案，新的分子靶向療法與常規(guī)誘導化療相結(jié)合也將成為老年AML患者治療的新策略和新思路[13, 17-18]。

2.1誘導緩解治療 部分老年患者不能接受標準的誘導緩解治療，僅能接受支持治療，造成了患者生存率的顯著降低。相比于單純支持治療，誘導緩解治療能提高老年患者的生存期并改善生存質(zhì)量[19]。老年AML患者的標準誘導緩解化療為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合標準劑量Ara-C的“3+7”方案，其完全緩解率40%～60%[20]。若老年患者年齡<75歲、一般狀態(tài)良好、無預后不良因素(預后不良核型、前期血液病病史、治療相關AML)，可首選標準劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進行標準誘導化療。若患者年齡>75歲、一般情況差、有嚴重非血液系統(tǒng)合并癥、預后不良，需首選低強度化療，即應用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物(地西他濱或阿扎胞苷)，以使患者獲得更高的完全緩解率。

2.2緩解后治療 與年輕患者相同，達到完全緩解的老年患者也需鞏固治療以預防復發(fā)。老年AML患者緩解后可采用標準劑量Ara-C進行鞏固治療，也可聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物或HTT。對于年齡<70歲、狀態(tài)良好、預后良好的老年AML患者也可采用中劑量Ara-C進行化療。對于狀態(tài)良好且有合適供體的患者，異基因造血干細胞移植亦為可行方案之一。老年患者經(jīng)過誘導和鞏固治療后，可以使用去甲基化藥物進行維持治療，延長患者無復發(fā)生存和總體生存時間。由于目前可用的治療方法效果不佳，亟需新的有效且患者能耐受的治療方案以延長老年患者的生存時間、改善生活質(zhì)量，因此，參與臨床試驗逐漸成為老年患者的主要治療選擇。

3 展望

AML是嚴重危害人類健康的一種惡性疾病，通過目前的治療尚不能從根本上改善患者的預后。對患者進行預后危險度分層，通過分層情況進行個體化的治療，選擇最適合患者的個體化治療方案，是目前AML較為規(guī)范化的治療?；熑允亲畛Ｓ玫闹委熓侄危煅杉毎浦惨约鞍邢蛑委煹陌l(fā)展，為復發(fā)難治的患者及老年患者提供了治療的新思路，有可能為AML的治療帶來突破性的進展。但是由于患者之間存在的個體差異，不同的治療手段有不同程度的不良反應，以后仍需要進行大量的基礎及臨床研究來探索。