HDCP產婦血清APN、chemerin、sFlt?1/PIGF與圍產結局的相關性

程錦 周萍 李茗薇 馬寧 吳泉

妊娠期高血壓（hypertensive disorder complicat?ing pregnancy，HDCP）為妊娠期特有疾病，流行病學數據顯示HDCP 造成孕婦病死率在妊娠相關疾病致死中占比高達10%～16%，目前尚無研究明確其發病機制［1?2］。Chemerin 因子在孕產婦腎臟組織中呈高表達，云翠蘭等［3］研究提出Chemerin 因子參與機體炎性反應，誘發、加重HDCP 發生發展。可溶性血管內皮生長因子受體?1（soluble vascular endothelial growth factor receptor?1，sFlt?1）及胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）在子宮胎盤血管重塑中具有重要作用，二者比值是反映HDCP 患者發生子癇的重要指標，而HDCP 產婦在發生子癇后則會增加不良圍產結局發生率［4］。脂聯素（adiponectin，APN）是近年來發現的脂肪組織分泌的蛋白質激素，其異常情況與高血壓、脂代謝異常密切相關［5］。當前研究中多探討APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的表達情況，較少分析上述指標與HDCP 產婦不良圍產結局的關系。本研究將分析APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 指標與HDCP 產婦圍產結局相關性，旨在為改善圍產結局提供客觀依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月在安徽理工大學第一附屬醫院生產的102 例HDCP 產婦作為研究組。納入標準：①妊娠史明確；②研究組符合HDCP 相關診斷標準［6］；③單胎妊娠。排除標準：①胎兒畸形者；②醫學和非醫學原因導致的妊娠丟失；③資料不完整者。另選取同期63 例健康產婦作為對照組，對照組產檢均顯示健康，無妊娠期合并癥。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》，所有受試者均簽署知情同意書。

表1 一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of General information（±s）

表1 一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of General information（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 102 63年齡（歲）28.78±4.58 28.61±4.63 0.231 0.818孕齡（d）269.64±6.55 271.33±6.17 1.646 0.102體質量（BMI，kg/m2）22.57±3.69 23.04±3.56 0.806 0.422

1.2 方法

1.2.1 標本采集

所有受試者均在臨產前抽取5 mL 空腹外周靜脈血，室溫凝固后在3 000 r/min 速度下離心15 min，取血清在-80℃保存待檢。

1.2.2 分組標準［7］

圍產結局中含有以下之一的則定義為不良圍產結局：胎死宮內、異位妊娠、出生缺陷、低出生體重、胎兒發育遲滯、胎膜早破、新生兒窒息等。

1.2.3 生化指標檢測

采用酶化學法（全自動生化分析儀，型號：邁瑞BS?280，南京貝登醫療股份有限公司生產）測定sFlt?1、PIGF，試劑盒均購自福建新大陸生物技術有限公司。采用ELISA 法檢測Chemerin、APN 水平，試劑盒分別購自上海語純生物科技有限公司、上海瑞番生物科技有限公司。比較兩組一般臨床資料，包括BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。其中LDL、HDL、TC 均采用上述全自動生化分析儀檢測，試劑盒均購自福建新大陸生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料采用（±s）描表示，行t檢驗；計數資料采用n（%）表示，行χ2檢驗；繪制受試者工作曲線（ROC）以評價APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生化指標比較

研究組APN 明顯低于對照組，Chemerin、sFlt?1/PIGF 明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組生化指標比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes between 2 groups（±s）

表2 兩組生化指標比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes between 2 groups（±s）

組別對照組研究組t 值P 值n 63 102 APN（μg/L）9.87±1.83 6.32±1.22 14.950<0.001 Chemerin（pg/L）9.23±1.61 24.12±6.21 23.049<0.001 sFlt?1/PIGF 17.93±4.37 29.67±7.68 12.516<0.001

2.2 血清APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能

APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 三者聯合診斷HDCP AUC 為0.965，明顯高于單種指標診斷效能（P<0.05）。見表3、圖1。

表3 APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能Table 3 Diagnostic efficiencies of APN，Chemerin and sFlt?1/PIGF for HDCP

圖1 APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能Figure 1 Diagnostic efficiencies of APN，Chemerin and sFlt?1/PIGF for HDCP

2.3 不同圍產結局產婦一般資料比較

隨訪結果顯示，84 例為正常圍產結局，18 例出現不良圍產結局，正常圍產結局及不良圍產結局組年齡、BMI、LDL、HDL、TC 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），但兩組SBP、DBP、APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 不同圍產結局產婦一般資料比較（±s）Table 4 Comparison of general data between puerperae with different perinatal outcomes（±s）

表4 不同圍產結局產婦一般資料比較（±s）Table 4 Comparison of general data between puerperae with different perinatal outcomes（±s）

指標年齡（歲）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TC（mmol/L）APN（μg/L）Chemerin（pg/L）sFlt?1/PIGF正常圍產結局組（n=84）28.64±3.15 22.56±2.31 141.26±6.59 95.64±5.33 3.34±0.41 1.43±0.15 1.76±0.21 6.53±1.09 21.36±5.29 27.13±3.69不良圍產結局組（n=18）29.41±3.62 22.64±2.42 158.33±9.71 101.33±5.49 3.32±0.43 1.44±0.17 1.77±0.25 5.33±1.17 37.03±5.69 41.55±5.22 t 值0.916 0.132 14.531 4.089 0.186 0.251 0.177 4.185 11.256 13.909 P 值0.362 0.895<0.001<0.001 0.853 0.803 0.860<0.001<0.001<0.001

2.4 多因素分析

經多因素Logistic 回歸分析，以SBP、DBP、APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 為自變量，以HDCP 產婦圍產結局（不良=1，正常=0）為應變量，結果顯示SBP、DBP、Chemerin、sFlt?1/PIGF 是導致HDCP 產婦出現不良圍產結局的危險因素，APN 為保護因素（P<0.05）。見表5。

表5 影響不良圍產結局多因素分析Table 5 Multivariate analysis of adverse perinatal outcomes

3 討論

HDCP 為產科常見并發癥，隨著孕周進展，HDCP 患者腎血管不可避免發生痙攣，腎血流量明顯減少，腎臟灌注壓也隨之降低，嚴重者腎小球出現梗死，損傷基底膜，影響胎盤血流。而胎盤血管出現痙攣后血流阻力明顯增大，胎盤灌注不足則會出現胎盤微血管血栓，進一步導致胎盤絨毛栓塞、壞死，使胎兒出現生長受限、低體重等不良圍產結局。云翠蘭等［8］研究顯示，Chemerin 可參與多種高危妊娠疾病。葉夏斌等［9］研究指出，sFlt?1、PIGF 水平變化與HDCP 病情嚴重程度具有一定相關性。吳畏等［10］研究顯示，APN 與HDCP 病情嚴重程度具有一定相關性。這些研究進一步佐證本研究中提出的HDCP 者APN 低于健康者，Chemerin、sFlt?1/PIGF 高于健康者的結果。APN 是一種重要的心血管保護性脂肪因子，可作為判斷血管內皮細胞受損的有效指標。APN 可抑制炎癥介質產生，降低對血管內皮細胞的損傷，其水平降低時提示血管內皮細胞受損，血管舒張功能異常，全身小動脈痙攣，導致HDCP 發生［11］。Chemerin 為近年來發現的新脂肪細胞因子，由白色脂肪組織分泌，可通過受體CMKLR1 趨化巨噬細胞，聚集在血管內皮，分泌炎性細胞，損傷血管內皮細胞，進一步引發血管痙攣性收縮，發生高血壓［12］。PIGF 主要生物學功能為誘導機體中血管內皮細胞激活、遷移、增殖，并促進血管生成，增加血管通透性；sFlt?1主要生物學功能為降低PIGF 生物學功能，進一步影響血管壁通透性及完整性，導致血管生成障礙；sFlt?1/PIGF 比值越大，抗血管生成效力越大，促進血壓升高［13?14］。本研究還發現，血清APN、Chemer?in、sFlt?1/PIGF 聯合診斷HDCP 效能明顯高于單種指標診斷效能，提示臨床聯合檢測以上三個指標可為HDCP 早期診斷提供有效依據。

本研究經多因素Logistic 回歸分析，結果顯示SBP、DBP、Chemerin、sFlt?1/PIGF 是導致HDCP 產婦出現不良圍產結局的危險因素，APN 為保護因素，與Yang 等［15］研究結果相似。提示臨床需要針對SBP、DBP、Chemerin、sFlt?1/PIGF 升高、APN 降低者給予針對性干預及治療，改善妊娠結局。HDCP 病因復雜，且隨著疾病嚴重程度的增加，母體中環境也隨之惡化，SBP、DBP 控制不佳者可能發展為子癇前期甚至子癇，出現持續性蛋白尿及血壓升高、頭痛、水腫、呼吸困難、腹痛劇烈等，增加不良圍產結局發生率。APN 為心血管保護性脂肪因子，ANP 水平升高可抑制成熟巨噬細胞活性，逆轉炎癥因子對內皮功能的損害，改善圍產結局［16?17］。Chemerin 可與膜上ChemerinR 結合，促進抑制G 蛋白活化，進一步抑制腺苷酸環化酶活性，減少cAMP 生成，誘導鈣離子釋放，血管收縮，升高血壓，增加不良圍產結局發生率［18］。

綜上所述，APN、chemerin、sFlt?1/PIGF 的監測可為HDCP 的診斷提供有效依據，且與不良圍產結局密切相關，提示臨床需給予針對性早期干預，改善圍產結局。