HMGB1、EOS、IL?23與慢性鼻竇炎病變范圍關系及診斷價值

魏鑫鑫 許歡 閆一敏 尹中普

慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）是以鼻塞、嗅覺減退、頭面部脹痛等為主要表現的鼻竇黏膜慢性炎癥類疾病，并能引起睡眠障礙、精神方面等鼻部癥狀外的不適，與哮喘、變應性鼻炎等關系密切，嚴重降低患者生活質量，因此早期診斷意義重大［1］。目前臨床診斷CRS 主要依據癥狀表現、CT 檢查、MRI 檢查等，并需排除后鼻孔息肉、鼻咽纖維血管瘤等，檢查項目繁瑣，不適宜于有相關癥狀人群的初步篩查，故有必要研究新的診斷方法。高遷移率族蛋白B1（High mobil ity group protein B1，HMGB1）是一種致炎介質，在過敏性鼻炎中呈高表達，降低HMGB1 水平，則鼻部炎癥反應被改善［2］。嗜酸性粒細胞（Eosinophils，EOS）在CRS 患者中升高，與鼻塞、流涕、頭面部脹痛及嗅覺障礙評分有關［3］。白介素?23（Inter?leukin23，IL?23）在變應性鼻炎患者中水平升高，經有效治療后降低，并伴有臨床癥狀和生活質量顯著改善［4］。但現階段關于HMGB1、EOS、IL?23 與CRS 病變范圍關系及診斷價值的報道較少，本研究對此進行探討，旨在為臨床診斷CRS、評估病變范圍提供參考，報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年12月南陽市中心醫院收治的98 例CRS 患者（CRS 組）及體檢中心45 例健康人群作為對照組。本研究經醫院倫理委員會審核通過，入組者充分知曉本研究，自愿簽署知情同意書。

納入標準：①CRS 組符合CRS 診斷標準［5］；②入組前無相關治療史；③均能順利獲取鼻腔分泌物；④自愿加入本研究。排除標準：①伴有鼻竇等系統原發性惡性腫瘤者；②）急性鼻竇炎者；③合并急性感染類疾病者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患者年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、CRS 家族史資料，采用雙人雙錄法，并進行數據的一致性檢驗。

1.2.2 各指標檢測

CRS 組于治療前，對照組于入院后清晨，在鼻道中放置無菌脫脂棉片10 min，取出后置入凍存管，壓住棉片一角后旋緊，以13.5 cm 半徑、2 000 r/min進行10 min 離心，棄去棉片即得鼻腔分泌物，應用酶聯免疫吸附法檢測HMGB1、EOS、IL?23 水平，試劑盒購于上海酶鏈生物科技有限公司，均按照試劑盒說明進行操作。

1.2.3 主觀病情與病變范圍評估［5］

采用視覺模擬評分法（Visual analogue scale，VAS）［5］評估患者主觀病情，評分范圍0～10 分，分值越高，主觀病情越嚴重；采用Lund?Mackay 評分［6］評估病變范圍，總分0～24 分，分值與病變范圍成正比。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 處理，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，應用Pearson 分析各指標與主觀病情、病變范圍關系，應用多因素Logistic 回歸方程分析CRS 的相關影響因素，應用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析各指標診斷CRS 價值。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料、各指標比較

兩組年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史比較，差異無統計學意義（P>0.05）；CRS 組CRS 家族史、HMGB1、EOS、IL?23 與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料、各指標比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data and indicators between 2 groups［（±s），n（%）］

表1 兩組基線資料、各指標比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data and indicators between 2 groups［（±s），n（%）］

資料年齡（歲）性別CRS 組（n=98）40.25±12.05對照組（n=45）38.79±10.86 t/χ2值0.694 P 值0.489男女42（42.86）56（57.14）25（55.56）20（44.44）1.520 0.218體質量指數（kg/m2）偏瘦正常超重肥胖飲酒史吸煙史CRS 家族史HMGB1（ng/mL）EOS（%）IL?23（pg/mL）6（6.12）65（66.33）18（18.37）9（9.18）64（65.31）37（37.76）27（27.55）150.68±49.19 4.64±1.49 340.68±83.57 3（6.67）26（57.78）11（24.44）5（11.11）32（71.11）13（28.89）4（8.89）95.87±30.02 2.03±0.66 254.48±71.49 1.047 0.790 0.471 1.066 6.326 6.900 11.239 5.984 0.493 0.302 0.012<0.001<0.001<0.001

2.2 各指標不同表達水平者主觀病情、病變范圍比較

以CRS 組各指標均值為分界，將CRS 組分為HMGB1、EOS、IL?23 高水平與低水平者，結果顯 示，HMGB1、EOS、IL?23 高水平者VAS 評分、Lund?Mackay 評分高于低水平者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 各指標不同表達水平者主觀病情、病變范圍比較（±s）Table 2 Comparison of the subjective condition and range of lesions in patients with different expression levels of various indicators（±s）

表2 各指標不同表達水平者主觀病情、病變范圍比較（±s）Table 2 Comparison of the subjective condition and range of lesions in patients with different expression levels of various indicators（±s）

指標HMGB1 n t 值8.646 P 值<0.001 t 值9.249 P 值<0.001 EOS 5.611<0.001 13.156<0.001 IL?23組別高水平低水平高水平低水平高水平低水平39 59 32 66 44 54 VAS 評分（分）5.26±1.35 3.07±1.14 5.11±1.97 3.37±1.10 4.97±1.22 3.10±1.08 8.043<0.001 Lund?Mackay 評分（分）11.54±3.09 6.22±2.57 11.83±3.35 5.50±1.42 10.61±3.14 6.49±2.25 7.555<0.001

2.3 各指標與主觀病情、病變范圍關系

以CRS 組各指標為源數據，應用Pearson 進行相關性分析，結果顯示，HMGB1（r=0.705）、EOS（r=0.768）、IL?23（r=0.679）與VAS 評分呈正相關，HMGB1（r=0.711）、EOS（r=0.804）、IL?23（r=0.662）與Lund?Mackay 評分呈正相關（P<0.05）。

2.4 多因素Logistic 回歸方程分析

以是否有CRS 為因變量（無賦值0，有賦值1），納入兩組比較P<0.05 的因素作為自變量（無CRS 家族史賦值0，有CRS 家族史賦值1；HMGB1、EOS、IL?23 低水平賦值1，高水平賦值1），應用多因素Logistic 回歸方程分析，結果顯示，將CRS 家族史控制后，HMGB1、EOS、IL?23 仍是CRS 的相關危險因素（P<0.05）。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸方程分析Table 3 Multivariate logistic regression equation analysis

2.5 各指標對CRS 診斷價值

以CRS 組為陽性樣本，以對照組為陰性樣本，繪制ROC 曲線結果顯示，HMGB1、EOS 聯合IL?23的AUC 為0.951，高于HMGB1 的0.818、EOS 的0.856、IL?23 的0.803。見表4、圖1。

表4 ROC 分析結果Table 4 ROC analysis results

圖1 各指標對CRS 診斷價值Figure 1 The diagnostic value of various indicators for CRS

3 討論

HMGB1 系高度保守核蛋白之一，是一種致炎因子，可在白介素?1、腫瘤壞死因子?α 等刺激下合成分泌。本研究顯示，CRS 患者HMGB1 高于健康對照者，且HMGB1 水平越高，患者主觀病情越嚴重，病變范圍越廣，是CRS 的相關危險因素，提示檢測HMGB1 水平可用于CRS 診斷、主觀病情、病變范圍評估。Taziki MH 等［7］報道，CRS 患者鼻腔粘膜HMGB1 水平升高，與CRS 發病有關，本研究觀點與之相似。HMGB1 一方面能直接對鼻黏膜、鼻腔組織造成炎性損傷，另一方面能通過與核因子?kB、TOLL 樣受體等轉錄因子相互作用，調控基因的轉錄、炎癥細胞因子合成分泌和增殖、活化，在啟動炎癥級聯反應中具有重要作用，從而引起鼻腔炎性細胞浸潤、黏液腺體增生、膠原沉積、鱗狀上皮化生等，參與CRS發病與進展［8］。

EOS 來源于骨髓的造血干細胞，可殺傷細菌、寄生蟲，是過敏反應、免疫反應過程中一種重要細胞［9］。王佳慧等［10］報道，CRS 患者EOS 水平較高，在CRS 發病中扮演重要角色，本研究觀點與之一致。同時本研究還發現，EOS 與VAS 評分、Lund?Mackay 評分呈正相關，將CRS 家族史控制后，EOS 仍是CRS 的相關危險因素。EOS 在鼻腔鼻竇黏膜內募集和激活主要依賴于：①上皮細胞、其他細胞表達吸引EOS 的趨化因子；②鼻腔鼻竇黏膜內粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子；③內皮細胞表達黏附分子促進EOS 進入黏膜固有層［11］。EOS 在鼻腔鼻竇黏膜出現并激活后，通過釋放顆粒中的內容物，引起上皮細胞脫落和組織水腫，減少纖毛數量，促進炎癥進展，直接或間接影響CRS 的發生發展。近年來有研究［12］提出，以EOS 對ERS 進行分型，分為嗜EOS 和非嗜EOS，與非嗜EOS 患者相比，嗜EOS 患者主觀病情、病變范圍通常較嚴重，哮喘、鼻息肉等發生率較高，因此臨床應加強對EOS 水平較高患者管理和干預，以改善患者預后。

IL?23 屬于白介素?12 家族成員，包括IL?23 特異性p19 亞單位和IL?12 共享的p40 亞單位，主要表達在自然殺傷T 細胞、樹突細胞、單核細胞等［13］。本研究顯示，CRS 患者IL?23 高于健康人群，與主觀病情、病變范圍有關，并是CRS 發病相關獨立影響因素，可作為診斷CRS 的生物標志物。王敏等［14］研究顯示，IL?23 在CRS 鼻黏膜中水平高于正常鼻黏膜，佐證了IL?23 與CRS 有關。IL?23可促進白介素?17、白介素?1 合成和分泌，并能獨立于白介素?17 募集中性粒細胞至炎性損傷部位，推進鼻腔鼻竇炎癥反應，從而參與CRS 發病［15］。同時本研究結果顯示，HMGB1、EOS 聯合IL?23 診斷CRS 的AUC 大于任一單一指標，故建議聯合檢測三者對受檢者CRS 風險進行初步評估，為臨床診斷CRS 提供更可靠參考。

綜上，CRS 患者HMGB1、EOS、IL?23 較正常人群升高，與主觀病情、病變范圍有關，可作為診斷CRS 生物標志物，從而為臨床診治提供參考信息。