UA、NT?proBNP、PLR在腦梗死靜脈溶栓中動態變化及意義

孫維明 王桂華 張穎 齊霄茹 馮晨芳

急性腦梗死（Acute ischemic stroke，AIS）為臨床最常見腦血管疾病，是由腦部主要供血動脈發生嚴重狹窄或者閉塞導致腦部血流供應不足引發［1］。目前，國內外腦卒中診治指南［2?3］均推薦早期采用靜脈溶栓治療AIS，可獲得良好療效。但在臨床工作中，多數患者在靜脈溶栓24 h 內出現癥狀波動，部分患者癥狀甚至加重，如何讓患者在最有效時間窗內得到更大獲益性治療顯得尤為重要。相關研究［4］指出，血清尿酸（Uric acid，UA）水平與AIS 患者顱內動脈狹窄程度呈正相關，且是影響AIS 患者病情恢復的因素。N 末端B 型利鈉肽原（N?terminal pro?brain natriuretic peptide，NT?proBNP）是敏感的心功能標志物，其水平變化與AIS 神經功能缺損嚴重度及預后有良好的相關性［5］。此外，新近研究指出血小板與淋巴細胞比值（Platelet to lymphocyteratio，PLR）升高將增加AIS 患者的腦梗死面積，并使預后不良發生率增加［6］。本研究嘗試探討UA、NT?proBNP、PLR在AIS靜脈溶栓中動態變化及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年12月滄州市人民醫院105 例AIS 患者，均行阿替普酶靜脈溶栓治療，根據發病90 d 改良Rankin 量表評分（modified Rankin scale，mRS）［7］分為預后不良組（mRS 評分>3 分，n=26）、良好組（mRS 評分≤3 分，n=79）。對比兩組性別、年齡、體質量指數、合并癥、吸煙及飲酒情況，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

組別良好組不良組χ2/t 值P 值n 合并癥79 26性別（男/女）48/31 18/8 0.601 0.438年齡（歲）59.84±5.41 61.35±5.17 1.248 0.215體質量指數（kg/m2）24.41±1.29 24.73±1.88 0.973 0.333吸煙（是/否）30/49 11/15 0.154 0.694飲酒（是/否）24/55 9/17 0.163 0.687高血壓37（46.84）13（50.00）0.079 0.779糖尿病11（13.92）4（15.38）0.019 0.890高脂血癥40（50.63）15（57.59）0.391 0.532

納入標準：①參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］診斷為AIS；②發病至治療時間≤4.5 h；③首次患??；④對本研究藥物無禁忌；⑤患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①有出血傾向者；②頭部嚴重創傷史或手術史者；③血液系統疾病者；④惡性腫瘤患者；⑤嚴重心血管疾病、肝腎功能不全者；⑥合并其他可能影響本研究指標檢測疾病者，如感染、自身免疫疾病。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

指標檢測方法：患者入院后均常規行靜脈溶栓治療分別于溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后7 d 采集患者外周靜脈血5 mL，取3 mL 血液標本以3 500 r/min 轉速離心（離心半徑5 cm）處理5 min，取血清，采用尿酸酶法測定血清UA 水平，試劑盒購自浙江東方基因生物制品有限公司；采用時間分辨熒光免疫層析法檢測血清NT?proBNP 水平，試劑盒購自蘇州光景生物科技有限公司；取2 mL 血液標本，采用OTA?400 型全自動生化分析儀（購自沈陽萬泰醫療設備有限責任公司）檢測血小板、淋巴細胞水平，并計算PLR。

1.3 統計學方法

數據處理采用SPSS 22.0軟件，計數資料以n（%）描述，采用χ2檢驗，等級間用u檢驗。計量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗與Kolmogorov?Smirnov 正態性檢驗，均確認具備方差齊性且服從正態分布，以（±s）描述，采用獨立樣本t檢驗；相關性分析采用Pearson 相關系數模型；影響因素分析采用Cox回歸模型；預測效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線；P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組UA、NT?proBNP、PLR 動態變化

不良組溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proB?NP、PLR 均較良好組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組UA、NT?proBNP、PLR 動態變化（±s）Table 2 The dynamic changes of the two groups of UA，NT?proBNP and PLR（±s）

表2 兩組UA、NT?proBNP、PLR 動態變化（±s）Table 2 The dynamic changes of the two groups of UA，NT?proBNP and PLR（±s）

指標UA（μmol/L）組別不良組良好組例數26 79 t 值P 值NT?proBNP（pg/ml）不良組良好組26 79 t 值P 值PLR 不良組良好組26 79 t 值P 值溶栓前428.66±67.29 419.57±64.03 0.620 0.537 305.29±59.34 310.49±55.28 0.409 0.684 142.06±19.78 146.53±21.67 0.931 0.354溶栓后24 h 357.86±59.44 319.07±48.76 3.328 0.001 257.34±36.84 219.56±33.92 4.822<0.001 121.39±17.26 106.88±14.75 4.168<0.001溶栓后7 d 349.23±31.88 322.67±35.57 3.384 0.001 249.18±37.43 208.23±40.55 4.549<0.001 103.55±13.50 90.27±10.81 5.098<0.001

2.2 兩組發病后90 d mRS 評分比較

不良組與良好組發病后90 d mRS 評分比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組發病后90 d mRS 評分比較［n（%）］Table 3 Comparison of mRS scores between the two groups at 90 d after the onset of disease［n（%）］

2.3 UA、NT?proBNP、PLR 與mRS 評分關系

Pearson 分析顯示，溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 與發病后90 d mRS 評分呈正相關（P<0.05）。見表4。

表4 UA、NT?proBNP、PLR 與mRS 評分關系Table 4 Relationship between UA，NT?proBNP，PLR and mRS score

2.4 預后影響因素的Cox 分析

因變量：預后良好=0，預后不良=1；自變量：溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR；應用Cox回歸分析顯示，溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proB?NP、PLR 是預后相關影響因素（P<0.05）。見表5。

表5 預后影響因素的Cox 回歸分析Table 5 Cox regression analysis of prognostic factors

2.5 UA、NT?proBNP、PLR 預測預后的ROC 曲線

陽性樣本：不良組溶栓后24 h、溶栓后7 dUA、NT?proBNP、PLR；陰性樣本：良好組溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR；繪制ROC曲線顯示，溶栓后7 d 各指標及聯合的曲線下面積（Area under the curve，AUC）大于溶栓后24 h 對應單一指標及聯合的AUC。見表6、圖1。

圖1 UA、NT?proBNP、PLR 預測預后的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of UA，NT?proBNP，PLR predicting prognosis

表6 ROC 分析結果Table 6 ROC analysis results

3 討論

AIS 的治療關鍵在于第一時間開通梗死血管，盡早恢復缺血腦組織的血流灌注［9］。國內外已有大量研究證實阿替普酶靜脈溶栓是治療AIS 有效方法［10?11］。

本研究以AIS 靜脈溶栓的不同預后為切入點，通過對比分析發現預后不良患者的溶栓后24 h、溶栓后7 d 血清UA 水平均明顯高于預后良好患者，提示溶栓治療過程中血清UA 水平的動態變化可能與AIS 患者的預后有關。UA 是人體嘌呤代謝的最終產物，高UA 水平可引起體內脂類代謝異常，導致血液黏稠度增高，加重動脈粥樣硬化，同時能促進血小板黏附、增加腦白質病變，從而加重腦梗死病情［12?13］。本研究還發現，預后不良患者溶栓后24 h、溶栓后7 d 血清NT?proBNP 水平均高于預后良好患者。NT?proBNP 屬利鈉肽家族成員，是腦鈉肽激素原分裂后的N 端片段，多見于心血管疾病的研究中［14］。近年來研究發現，非心力衰竭患者也可因炎癥因子增加等產生心肌抑制因子，導致血清NT?proBNP 水平上升［15］。而炎癥反應是AIS 發生發展過程中的關鍵環節之一，大量研究證實AIS 發生可引起多種炎癥因子水平升高［16?17］。因此AIS 患者血清NT?proBNP 水平處于高表達狀態，溶栓治療后，隨著患者病情改善炎癥反應逐漸消減，血清NT?proBNP 水平隨之降低。此外，淋巴細胞是反映炎癥狀態的指標之一，有報道指出淋巴細胞下降是腦梗死發生后的早期特征，且是腦損傷和感染的高危標志物［18］。而血小板是一種特殊的炎癥指標，其受到刺激時會釋放炎癥分子，且血小板活化參與了動脈粥樣硬化和AIS 的病理過程，PLR 作為血小板與淋巴細胞的比值，可反映AIS 患者炎癥狀態，且PLR 相對于單個血液參數而言更為穩定［19］。本研究亦發現PLR 在AIS 患者溶栓治療后隨病情好轉逐漸降低，說明PLR 水平變化與AIS 患者預后有關。本研究進一步通過相關性分析，發現溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 水平與發病后90 d mRS 評分間存在正相關關系，且多因素分析發現各指標均與AIS 患者預后顯著相關，這說明UA、NT?proBNP、PLR 升高水平均與溶栓治療后AIS 患者預后有關。

基于上述結果，筆者推測溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 可應用于預測AIS 患者溶栓治療的預后轉歸方向，通過繪制ROC 曲線對上述推測進行驗證，發現溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 預測AIS 患者預后不良的AUC 均在0.7 以上，均具有一定預測價值，特別是溶栓后7 d 各指標聯合預測的AUC 達到0.953，最佳預測敏感度、特異度分別為88.46%、89.87%，具有較高預測效能，可為臨床早期預測患者預后轉歸方向提供一定參考，從而指導醫生合理制定后續治療、干預措施。

綜上可知，AIS患者溶栓治療后UA、NT?proBNP、PLR 水平隨著病情改善逐漸降低，各指標水平變化與患者預后顯著相關，可作為預測患者預后轉歸方向的參考指標。