血清VEGF、PDGF和ES水平與濕性年齡相關性黃斑變性的關系

解鵬亮 鄭陸芳 董明霞 董如嬌 陳芳

年齡相關性黃斑變性（age?related macular de?generation，AMD）是與年齡密切相關的黃斑退行性疾病，是中老年人致盲的首要原因［1］。AMD 包括干性AMD 和濕性AMD，發病機制均尚不明確，干性AMD 疾病進展緩慢，濕性AMD 病情則呈現漸進性發展。因濕性AMD 患者存在黃斑下脈絡膜血管新生并呈現病理性滲出改變，誘發血管新生的細胞因子成為濕性AMD 研究的熱點［2］。其中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘發血管新生的關鍵細胞因子，在新生血管形成、血管滲透增加中發揮重要的作用［3］。此外，有研究表明，血小板源性生長因子（platelet?derived growth factor，PDGF）、內皮抑素（endostatin，ES）在眼內病理性新生血管的形成中也發揮著舉足輕重的作用［4?5］。基于此，本研究將對濕性AMD 患者血清VEGF、PDGF 和ES 水平及其臨床意義進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月至2020年10月本院收治的78 例濕性AMD 患者為病例組。納入標準：①符合AMD 診斷標準［6］，經光學相干斷層掃描、眼底熒光造影檢查確診為濕性AMD；②此前未接受AMD相關治療；③對研究知情且簽署知情同意書。排除標準：①合并白內障、青光眼、視網膜病變等其他眼部疾病；②有眼部手術史；③有玻璃體腔及球后、球周注射激素史；④合并惡性腫瘤、心腦血管疾病、活動性感染、嚴重代謝性疾病；⑤凝血功能異常。疾病分期標準［6］：早期：黃斑區色素脫失，中心凹反射不清或消失，同時存在多個小的玻璃膜疣和少量中等大小的玻璃膜疣；中期：黃斑區出現漿液性和（或）出血性盤狀脫離，廣泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有1 個大的玻璃膜疣，或有未涉及黃斑中心凹的地圖樣萎縮；晚期：視網膜下和視網膜上皮層下纖維血管增殖，盤狀瘢痕。另選擇同期于本院健康體檢的性別、年齡與病例組相匹配40 例健康者為對照組，對照組體檢者既往無眼部疾病。兩組性別、年齡資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

組別對照組病例組χ2/t 值P 值n 患眼病程（月）患眼疾病分期（早/中/晚）40 78 94性別（男/女）18/22 36/42 0.014 0.905年齡（歲）60.54±6.89 62.57±7.94 1.373 0.172 6.89±1.23 20/66/8

1.2 方法

研究對象均采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取上層清液與-80℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清VEGF、PDGF、ES 水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，計量資料以（±s）表示，組間比較行t檢驗、多組間比較行F檢驗；采用Pearson 相關分析法分析AMD 患者血清VEGF、PDGF、ES 水平，采用Spearman 相關分析法分析AMD 患者血清VEGF、PDGF、ES 水平與病情分期的關系，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）評價血清VEGF、PDGF、ES 對AMD 的臨床意義，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清VEGF、PDGF、ES 水平比較

病例組血清VEGF、PDGF 水平顯著高于對照組，ES 水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清VEGF、PDGF、ES 水平比較（±s）Table 2 Comparison of levels of serum VEGF，PDGF and ES between 2 groups（±s）

表2 兩組血清VEGF、PDGF、ES 水平比較（±s）Table 2 Comparison of levels of serum VEGF，PDGF and ES between 2 groups（±s）

組別對照組病例組t 值P 值n 40 78 VEGF（ng/L）65.52±26.23 155.58±72.35 7.610<0.001 PDGF（μg/L）39.66±10.41 60.26±19.32 6.283<0.001 ES（ng/L）164.28±33.85 136.82±38.86 3.791<0.001

2.2 病例組不同患者血清VEGF、PDGF、ES 水平

病例組血清VEGF、PDGF 水平：晚期>中期>早期，ES 水平：晚期>中期>早期，兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 病例組不同病情患者血清VEGF、PDGF、ES 水平比較（±s）Table 3 Comparison of levels of serum VEGF，PDGF and ES in case group of patients with different disease status（±s）

表3 病例組不同病情患者血清VEGF、PDGF、ES 水平比較（±s）Table 3 Comparison of levels of serum VEGF，PDGF and ES in case group of patients with different disease status（±s）

注：與早期患者比較，aP<0.05；與中期患者比較，bP<0.05。

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2.3 AMD 患者血清VEGF、PDGF、ES 水平間的關系及與病情分期的關系

AMD 患者血清VEGF 水平與PDGF 水平呈正相關（r=0.613，P<0.05），而血清VEGF 水平和PDGF水平的表達情況均與ES 的表達水平無關（r=0.165，0.197，P>0.05）。AMD 患者VEGF 、PDGF 水平與病情分期呈正相關（r=0.754，0.664，P<0.05），ES 水平與病情分期呈負相關（r=-0.706，P<0.05）。

2.4 血清VEGF、PDGF、ES 水平對AMD 患者的預測價值

分別以VEGF、PDGF、ES 水平繪制診斷AMD患者 的ROC 曲線，AUC 對應為0.868、0.833、0.694，敏感性為83.33%、57.69%、55.13%，特異性為92.50%、100.00%、82.50%。見圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

2.5 血清VEGF、PDGF、ES 水平對AMD 中晚期患者的預測價值

分別以VEGF、PDGF、ES 水平繪制診斷AMD中晚期患者的ROC 曲線，AUC 對應為0.945、0.874、0902，敏感性為100.00%、68.33%、81.67%，特異性為77.78%、100.00%、88.89%。見圖2。

圖2 ROC 曲線Figure 2 ROC curve

3 討論

濕性AMD 是我國患者失明的主要原因，其發病機制錯綜復雜，臨床表現為視網膜色素上皮嚴重的脫位和（或）脈絡膜新生血管生成［8］。異常的脈絡膜新生血管生成后會穿透脈絡膜和Bruch 膜朝向視網膜生長，出現滲出、出血等病理改變，最終導致中心視力喪失與組織瘢痕形成。有研究發現促血管生成因子與抗血管生成因子的平衡在脈絡膜新生血管生成中發揮著重要作用，影響濕性AMD 的發生、發展［9］。

本研究結果顯示，病例組血清VEGF、PDGF 水平較對照組升高，而ES 水平降低，說明濕性AMD發病后，因促血管生成因子與抗血管生成因子失衡，血清VEGF、PDGF、ES 水平均處于異常狀態。VEGF 是促進血管新生作用最強的細胞因子之一，其過度表達會增加血管滲透性，誘導血管內皮細胞增殖并以出芽的方式形成新的血管，是目前濕性AMD 抗VEGF 治療的靶點［10］。既往研究已證實VEGF 在濕性AMD 患者患眼房水中處于高表達，參與濕性AMD 的發病、發展［11］。但 僅 有VEGF 作用，新生血管未必能夠形成結構和功能健全的血管，尚需多種信號通路和血管周圍微環境的調節［12］。PDGF、ES 是影響AMD 促血管生成因子與抗血管生成因子平衡的重要細胞因子，其中PDGF 正常生理狀態下存在于血小板內，而濕性AMD 新生血管形成后，血管內皮細胞開始分泌相關因子促進血管穩定和內皮細胞分化，PDGF 由崩解的血小板釋放并被激活，刺激特定細胞趨化、生長，促進新生血管形成［13］。ES 則具有抗血管增生活性，能抑制脈絡膜新生血管內皮細胞的異常增殖，是控制脈絡膜新生血管的靶點之一，已成功用于治療發生脈絡膜新生血管的眼部疾病［14］。相關性分析顯示，三個指標中僅VEGF 水平與PDGF 水平正相關，與陳燁等［15］研究結果一致，這與VEGF的過度表達可刺激PDGF 表達有關。此外，濕性AMD 患者VEGF、PDGF 水平與病情分期呈正相關，ES 水平與病情分期呈負相關，表明濕性AMD患者VEGF 和PDGF 水平越高、ES 水平越低病情越嚴重。ROC 曲線結果提示VEGF、PDGF、ES 均可作為濕性AMD 潛在的診斷檢測指標，且以VEGF 診斷效能最佳。病情評估時，VEGF、PDGF、ES 水平診斷濕性AMD 中晚期的AUC 為0.945、0.874、0902，且VEGF 評估的敏感性和PDGF 評估的特異性均達100.00%，表明VEGF、PDGF、ES 水平還可為濕性AMD 病情分期提供診斷信息，篩查早期、中晚期患者，其中VEGF 在三者指標中診斷效能最高，對病情判斷更為準確。

綜上所述，濕性AMD 患者處于高VEGF、PDGF水平和低ES 水平狀態，三者可作為AMD 潛在的診斷和病情評估指標，且VEGF 對疾病診斷和病情評估的效能最高。但本研究樣本量較小，且未能比較不同預后患者指標的差異，后期將進一步深入研究。