FGF?23、ST2、CXCL16在舒張性心力衰竭患者中表達及臨床意義

呂書華 馮海娟 郭衛麗

舒張性心力衰竭（Diastolic heart failure，DHF）常見于高血壓、糖尿病、微血管性心肌缺血等，以左室舒張末壓升高、心肌順應性降低等為主要特征，可引起呼吸困難、液體潴留、疲乏等，嚴重降低患者生活質量，并威脅患者生命安全［1］。目前多認為DHF 病理生理機制涉及代謝紊亂、心肌纖維化、系統性炎癥等多方面，但仍未完全闡明，因此加強對DHF 研究，探索與舒張功能受損相關的生物標志物具有積極意義［2］。成纖維細胞生長因子?23（Fibroblast Growth Factor?23，FGF?23）可調節腎臟對磷酸鹽重吸收、維持血磷穩定等，參與高血壓、左心室肥大、冠心病等發生與進展，并能通過激活信號傳導與轉錄激活因子3 促進心房纖維化［3］。生長刺激表達基因2 蛋白（Growth stimulation expression gene 2，ST2）、CXC 型趨化因子配體16（CXC Chemokine Ligand 16，CXCL16）是近年來發現的炎性因子，其中ST2 可預測急性心肌梗死后收縮性心力衰竭的發生風險，CXCL16 與高血壓心肌重構有關，在患者病情緩解后降低［4?5］。但現階段關于FGF?23、ST2、CXCL16 在DHF 患者中表達及臨床意義的報道較少，本研究對此進行探討，旨在為臨床深入了解DHF 發病機制、評估舒張功能受損程度等提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年12月本院收治的108 例DHF 患者（DHF 組）及50 例健康對照人群（對照組）。①納入標準：DHF 組符合DHF 診斷標準［6］；首次確診；入組前無相關治療史。②排除標準：肝腎功能嚴重不全者；急性感染類疾病者；癌癥患者；收縮性心力衰竭者；妊娠期、哺乳期患者；急性心肌梗死者。本研究獲本院倫理委員會審核通過，患者家屬均同意知情。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集受試者年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、血脂異常、糖尿病、高血壓、冠心病、房顫、左室射血分數、舒張早期快速充盈波和舒張晚期心房收縮波充盈速度比（E/A）、左室舒張末內徑、左室收縮末內徑，并參考《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》［6］中超聲心功能分級，將DHF 患者舒張功能受損程度分為輕度、中度、重度。

1.2.2 各指標檢測

治療前采集受試者肘部靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測血清FGF?23、ST2、CXCL16 水平，FGF?23 試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司，ST2 試劑盒購于深圳市安提生物科技有限公司，CXCL16 試劑盒購于上海瑞番生物科技有限公司，均嚴格按照試劑盒說明書操作進行檢測。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 處理，計量資料以（±s）表示，多組間比較以單因素方差分析，兩兩比較以t檢驗，計數資料用n（%）表示、χ2檢驗，采用Spear?man 分析FGF?23、ST2、CXCL16 與舒張功能受損程度關系，采用多分類Logistic 回歸方程分析舒張功能受損程度的相關影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析各指標評估舒張功能重度受損的價值。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組人口學資料、FGF?23、ST2、CXCL16 比較

兩組年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史比較，差異無統計學意義（P>0.05）；DHF 組FGF?23、ST2、CXCL16 高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組人口學資料、FGF?23、ST2、CXCL16 比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of demographic data，FGF?23，ST2，CXCL16 between 2 groups［（±s），n（%）］

表1 兩組人口學資料、FGF?23、ST2、CXCL16 比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of demographic data，FGF?23，ST2，CXCL16 between 2 groups［（±s），n（%）］

資料年齡（歲）性別DHF 組（n=108）66.30±12.45對照組（n=50）64.25±11.07 t/χ2值0.996 P 值0.321男女體質量指數（kg/m2）飲酒史吸煙史FGF?23（ng/L）ST2（ng/mL）CXCL16（ng/L）48（44.44）60（55.56）23.48±1.39 81（75.00）32（29.63）59.78±16.11 39.87±10.77 4.85±1.54 27（54.00）23（46.00）23.70±1.55 42（84.00）20（40.00）32.06±10.76 15.29±4.36 2.60±0.82 0.898 0.892 1.126 1.228 11.068 15.538 9.703 0.343 0.374 0.289 0.268<0.001<0.001<0.001

2.2 不同舒張功能受損程度者人口學資料、FGF?23、ST2、CXCL16 比較

不同舒張功能受損程度患者年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、血脂異常、糖尿病、高血壓、冠心病、左室射血分數、左室舒張末內徑比較，差異無統計學意義（P>0.05）；房顫、E/A、左室收縮末內徑、FGF?23、ST2、CXCL16：重度>中度>輕度，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 不同舒張功能受損程度者人口學資料、FGF?23、ST2、CXCL16 比較［（±s），n（%）］Table 2 Comparison of demographic data，FGF?23，ST2，and CXCL16 of people with different degrees of diastolic dysfunction［（±s），n（%）］

表2 不同舒張功能受損程度者人口學資料、FGF?23、ST2、CXCL16 比較［（±s），n（%）］Table 2 Comparison of demographic data，FGF?23，ST2，and CXCL16 of people with different degrees of diastolic dysfunction［（±s），n（%）］

注：與輕度比較，aP<0.05；與中度比較，bP<0.05。

資料年齡(歲)性別男女病史體質量指數（kg/m2）飲酒史吸煙史血脂異常糖尿病高血壓冠心病房顫左室射血分數（%）E/A左室舒張末內徑（mm）左室收縮末內徑（mm）FGF?23（ng/L）ST2（ng/ml）CXCL16（ng/L）輕度（n=25）64.52±10.14 12（48.00）13（52.00）23.62±1.35 20（80.00）7（28.00）3（12.00）5（20.00）4（16.00）3（12.00）1（4.00）62.58±5.79 0.85±0.11 47.99±5.28 29.71±4.17 42.11±11.86 25.03±8.55 3.10±0.87中度（n=49）66.12±9.69 19（38.78）30（61.22）23.59±1.16 34（69.39）14（28.57）6（12.24）10（20.41）11（22.45）5（10.20）9（18.37）a 61.97±5.84 1.09±0.14a 48.24±6.07 31.94±5.70a 56.69±14.52a 36.97±9.31a 4.52±1.05a重度（n=34）67.87±9.13 17（50.00）17（50.00）23.22±1.28 27（79.41）11（32.35）4（11.76）9（26.47）8（23.53）6（17.65）12（35.29）ab 62.33±5.25 1.27±0.16ab 48.68±5.89 34.95±5.92ab 77.23±18.03ab 54.96±12.45ab 6.61±1.57ab F/χ2值0.889 1.191 1.093 1.509 0.179 0.004 0.520 0.558 1.012 8.920 0.105 64.271 0.109 6.908 40.370 65.017 64.483 P 值0.414 0.551 0.339 0.470 0.914 0.998 0.771 0.756 0.603 0.012 0.9000<0.001 0.897 0.002<0.001<0.001<0.001

2.3 FGF?23、ST2、CXCL16 與舒張功能受損程度關系

采用Spearman 進行相關性分析，結果顯示，FGF?23（r=0.818，P<0.05）、ST2（r=0.754，P<0.05）、CXCL16（r=0.706，P<0.05）與舒張功能受損程度呈正相關。

2.4 多分類Logistic 回歸方程分析

以舒張功能受損程度為因變量（輕度賦值為1，中度賦值為2，重度賦值為3），以FGF?23、ST2、CXCL16 為自變量（低于均值賦值為1，高于均值賦值為2，FGF?23、ST2、CXCL16 均值依次為59.78 ng/L、39.87 ng/mL、4.85 ng/L），應用多分類Logistic 回歸方程分析顯示，將房顫、E/A、左室收縮末內徑控制后，FGF?23、ST2、CXCL16 仍與舒張功能受損程度相關（P<0.05）。見表3。

表3 多分類Logistic 回歸方程分析Table 3 Multi?class logistic regression equation analysis

2.5 FGF?23、ST2、CXCL16 評估舒張功能重度受損價值

以重度患者各指標為陽性樣本，以輕度和中度患者各指標為陰性樣本，繪制各指標評估舒張功能重度受損的ROC 曲線顯示，FGF?23、ST2 聯合CXCL16 預測舒張功能重度受損的AUC 最大（P<0.05）。見表4、圖1。

圖1 ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve

表4 ROC 分析結果Table 4 Results of ROC analysis

3 討論

FGF?23 是成纖維細胞生長因子家族成員之一，在急性心肌梗死患者中，高FGF?23 水平者不良心血管事件發生率較高，并與高血壓患者亞臨床心血管損傷有關，被認為是心血管疾病的標志物［7?8］。本研究顯示，與健康人群相比，DHF 患者FGF?23 較高，與von Jeinsen B 等［9］報道相似，證實FGF?23 與DHF 有關。且在此基礎上本研究還發現，隨著舒張功能受損程度增加，FGF?23 水平逐漸遞增，提示FGF?23 與DHF 嚴重程度有關。FGF?23 能激活心肌細胞中鈣調節神經磷酸酶/T 細胞細胞核因子軸，刺激心肌產生病理性肥大和心臟重構，誘導DHF 的發生，并能通過抑制血管緊張素轉換酶2 表達，激活腎素?血管緊張素?醛固酮系統，促進心肌纖維化，同時還能提高成骨細胞分化，促進磷酸鹽介導的血管鈣化，引起內皮功能障礙，腎素?血管緊張素?醛固酮系統的激活、血管鈣化、內皮功能障礙均可導致心臟舒張功能降低，影響DHF 的發生［10］。可見臨床通過檢測FGF23 不僅評估個體DHF 風險，還能了解其心臟舒張功能受損程度，從而為臨床干預提供參考。

ST2 基因定位于2 號染色體上，是白介素?1 受體家族成員之一，能通過肥大細胞、2 型輔助性T 細胞及其相關細胞因子等參與機體炎癥反應和免疫過程［11］。王清傳等［12］報道，ST2 水平增高是心力衰竭患者1年內發生住院/再住院和心源性死亡的危險因素，能預測心力衰竭患者心血管事件危險情況。本研究顯示，ST2 在DHF 患者中升高，與舒張功能受損程度相關，可評估患者舒張功能受損情況。ST2 在DHF 中機制可能有：①ST2 能通過作用于肥大細胞、2 型輔助性T 細胞，介導炎癥反應，引起動脈粥樣硬化，影響心肌血供，并進一步影響心肌細胞的生存與凋亡；②ST2 與心肌牽張力和纖維化有關，可介導心室重構，從而導致舒張功能障礙［13］。ST2 水平越高，舒張功能受損越嚴重，因此臨床對ST2 水平較高患者，宜注意其DHF 發生風險，及時給予干預，以改善患者預后。

CXCL16 是一種趨化因子，能誘導激活CD4+、CD8+T 細胞、自然殺傷細胞等向炎癥和損傷部位募集，促進炎性細胞浸潤［14］。本研究顯示，DHF 患者CXCL16 高于健康人群，隨心臟舒張功能受損程度增加逐漸遞增，與舒張功能受損程度有關。王延博等［15］發現，CXCL16 水平較高患者，舒張功能更差，可作為診斷DHF 的標志物，佐證了CXCL16在DHF 中作用。DHF 發生進展過程中，機體常伴有神經?內分泌功能失調，產生腫瘤壞死因子α、干擾素γ 等炎癥介質，協同刺激CXCL16 的產生，CXCL16又能協助炎癥介質參與心室重構，并能通過C?Jun氨基末端激酶途徑，激活成纖維細胞，加重心肌纖維化現象，同時DHF 發生后機體血流動力學障礙可引起心肌細胞缺血缺氧，刺激了白介素?18、干擾素γ 等炎性細胞因子的產生，使CXCL16 合成分泌增加，從而形成惡性循環，影響患者舒張功能［16］。因此在DHF 治療中，應重視慢性炎癥反應的控制與糾正，降低CXCL16 等炎性介質的水平，從而保護心肌細胞和心功能，改善預后。

綜上，FGF?23、ST2、CXCL16 在DHF 患者中水平升高，并與心臟舒張功能受損程度有關，可作為評價心臟舒張功能的生物標志物，為臨床干預提供參考。