急性腦梗死靜脈溶栓患者RBP、Hcy、Lpa與NIHSS評分關系及預測血管再通的效能

何可 呂友梅 魯兵 彭阿龍

目前靜脈溶栓的血管再通率約為75.78%［1］，文獻報道［2?3］視黃醇結合蛋白（Retinol?binding protein，RBP）可以影響急性腦梗死的發生發展，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）與梗死血管血流灌注有關［4］，脂蛋白a（Lipoprotein a，Lpa）是神經功能惡化的相關因素［5］。然而關于RBP、Hcy、Lpa 聯合預測血管再通效能的報道較少，本研究旨在探討RBP、Hcy、Lpa與急性腦梗死患者美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分關系及聯合檢測對靜脈溶栓患者預測血管再通的效能，結果如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年12月淮南新華醫療集團新華醫院收治的84 例具有靜脈溶栓指征的急性腦梗死患者進行研究。根據阿替普酶靜脈溶栓后血管再通情況分為非再通組（n=21）、再通組（n=63）。

納入標準：①符合急性腦梗死診斷標準［6］；②發病至入院時間<4.5 h，無出血傾向及出血類疾病，具有靜脈溶栓指征；③家屬對本研究充分知情，自愿簽署知情同意書。排除標準：①2 個月內有顱腦手術史者；②可能伴有蛛網膜下腔出血或癲癇發作者；③顱內動脈瘤、動靜脈畸形者；④血小板計數小于100 000/mm3者；⑤急性心包炎者。本研究獲醫院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患者年齡、性別、體質量指數、發病至入院時間、飲酒史、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、冠心病、高血壓、腦卒中史、梗死部位、NIHSS 評分［7］，采用雙人雙錄法，保證數據錄入的準確性，其中NIHSS 評分用以評估患者神經缺損程度。

1.2.2 治療方法及血管再通評價

均行阿替普酶（KG/Boehringer Ingelheim Phar?ma GmbH & Co.KG 公司，批準文號S20160054）靜脈溶栓，給藥劑量0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，1 min 內靜脈推注總劑量的10%，剩余90%在1 h內靜脈滴注。根據溶栓后24 h 頭顱磁共振檢查和TICI 分級［8］評估，0 級：血管閉塞，閉塞段無正向血流；1 級：嚴重狹窄，無明顯血流；2 級：閉塞段血流順行，遠端可見部分血流分支；3 級：閉塞段無狹窄或無明顯狹窄，血流正常，遠端血管血流分支正常，2 級及3 級視為血管再通。

1.2.3 檢測方法

于溶栓前采集患者外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，采用化學發光法法檢測RBP、Hcy、Lpa 水平，試劑盒購于上海一研生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。采用成批檢測的方法，所有標本在采集后1 d 內完成檢測。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，行獨立樣本t檢驗，計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，Pearson 分析RBP、Hcy、Lpa與NIHSS 評分關系，Logistic 回歸分析血管再通的影響因素，應用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析RBP、Hcy、Lpa 預測血管非再通的效能。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料、各指標比較

兩組年齡、性別、體質量指數、發病至入院時間、飲酒史、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、冠心病、高血壓、梗死部位比較，差異無統計學意義（P>0.05）；非再通組腦卒中史與再通組比較，差異有統計學意義（P<0.05），非再通組NIHSS 評分、RBP、Hcy、Lpa高于再通組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料、各指標比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data and indicators between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組基線資料、各指標比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data and indicators between the two groups［（±s），n（%）］

資料年齡(歲)性別（男/女）體質量指數（kg/m2）發病至入院時間（h）飲酒史吸煙史既往史高脂血癥糖尿病冠心病高血壓腦卒中史梗死部位前循環后循環NIHSS 評分（分）RBP（mg/L）Hcy（μmol/L）Lpa（mg/dl）非再通組（n=21）58.34±9.77 11/10 23.74±1.42 3.02±0.54 14（66.67）9（42.86）再通組（n=63）56.91±10.32 39/24 23.55±1.60 2.86±0.61 36（57.14）32（50.79）t/χ2值0.557 0.593 0.484 1.070 0.593 0.397 P 值0.579 0.441 0.630 0.288 0.441 0.529 13（61.90）5（23.81）1（4.76）4（19.05）4（19.05）32（50.79）20（31.75）6（9.52）8（12.70）1（1.59）0.782 0.475 0.052 0.130 5.742 0.377 0.491 0.820 0.719 0.017 12（57.14）9（42.86）10.64±3.03 70.89±14.57 13.38±4.11 41.79±12.53 43（68.25）20（31.75）7.18±2.21 56.27±13.08 7.52±2.49 30.66±10.07 0.860 5.638 4.311 7.836 4.120 0.354<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2 各指標與NIHSS 評分關系

以兩組各指標為源數據，應用Pearson 分析各指標與NIHSS 評分關系，結果顯示，RBP（r=0.725，P<0.05）、Hcy（r=0.730，P<0.05）、Lpa（r=822，P<0.05）與NIHSS 評分呈正相關。

2.3 血管再通情況的多因素分析

將腦卒中史控制后，RBP、Hcy、Lpa 仍與血管再通情況相關（P<0.05）。見表2。

表2 血管再通情況的多因素Logistic 回歸方程分析Table 2 Multivariate logistic regression equation analysis of vascular recanalization

2.4 各指標預測血管再通情況的效能

以非再通組為陽性樣本，以再通組為陰性樣本，繪制ROC 曲線，應用SPSS 軟件的聯合應用ROC 模式構建各指標聯合預測血管非再通的模型，結果顯示，RBP、Hcy 聯合Lpa 預測血管非再通的AUC 最大（P<0.05）。見表3、圖1。

圖1 各指標預測血管再通情況的效能Figure 1 The effectiveness of various indicators in predicting vascular recanalization

表3 ROC 分析結果Table 3 ROC analysis results

3 討論

RBP 是由肝臟合成的一種維生素轉運蛋白，近年來研究發現，RBP 水平升高可干擾胰島素相關信號通路傳遞，參與胰島素抵抗過程，并能引起高胰島素血癥，刺激血管平滑肌增殖，誘導動脈粥樣硬化形成［8?9］。但與急性腦梗死NIHSS 評分關系及對靜脈溶栓后血管再通預測效能的研究較少，本研究對此探討發現，與血管再通患者相比，非再通患者RBP 較高，提示RBP 與靜脈溶栓后血管再通情況有關。RBP 水平升高不僅可介導炎癥反應，促進炎癥介質的合成與分泌，損傷血管內皮，還能引起氧化應激，對血管內皮造成氧化應激損傷，促進血小板等凝血物質在血管損傷部位的聚集和血栓形成，從而影響溶栓后血管再通情況。且本研究發現，RBP 與NIHSS 評分呈正相關，與王崢等［10］報道一致，說明RBP 越高，神經缺損越嚴重，這與梗死血管未能及時再通，血流灌注未及時恢復有關。可見檢測RBP 可評估患者神經缺損程度和靜脈溶栓后血管再通情況，為臨床評估患者病情、選取合適治療方式提供客觀依據。

Hcy 是含硫氨基酸中間代謝產物，水平升高是動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨立危險因素之一［11］。楊帆［12］報道顯示，靜脈溶栓后急性腦梗死患者病情緩解，并伴有Hcy 降低，提示Hcy 與靜脈溶栓療效有關。Hcy 可促進脂質在血管內皮上沉積，導致血管內皮細胞通透性異常，為炎癥介質在血管內皮損傷部位聚集提供條件，且Hcy 可促進血管平滑肌增殖，介導粥樣硬化斑塊形成，同時存在金屬離子前提下，Hcy 可產生自由基和過氧化物，對血管內皮細胞造成氧化應激損傷，導致血管內皮功能障礙，因此與靜脈溶栓后血管再通情況有關［13］。且Hcy 越高，神經缺損越嚴重，故臨床上對Hcy 高水平患者，應警惕其神經功能惡化的發生，加強管理和干預，以改善患者預后。

Lpa 是機體一種特殊的大分子脂蛋白，在外周血中濃度主要受基因控制，不受年齡、體育鍛煉、性別、體質量指數等因素影響，具有理想生物標志物的特性［14］。Lpa 能通過氧化修飾作用，結合相關細胞受體，增加對乙酰化低密度脂蛋白的攝取和泡沫細胞形成，促進血栓形成，且高水平Lpa 還能抵抗纖維蛋白溶解，阻止靶血管內血栓的溶解，所以會影響溶栓療效。且本研究還發現，Lpa 與NIHSS 評分呈正相關，Lpa 水平越高，神經缺損越嚴重。潘曉帆等［15］報道，Lpa 是溶栓治療腦梗死患者神經惡化的獨立危險因素，本研究觀點與之相似，佐證了Lpa 在神經缺損程度中所起的作用，可見檢測Lpa 能評估急性腦梗死患者神經缺損、預測靜脈溶栓療效。值得注意的是，本研究發現，RBP、Hcy、Lpa 聯合檢測預測溶栓后血管再通情況的AUC 最大，故建議條件允許時，對三者進行聯合檢測，為臨床提供更可靠的參考信息。

綜上，RBP、Hcy、Lpa 與急性腦梗死靜脈溶栓患者神經缺損程度和靜脈溶栓后血管再通情況有關，可作為預測血管再通情況的生物標志物，為臨床評估病情、治療決策等提供參考.