骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎Meta分析

楊進鋒，楊 琴，徐 斌，夏威夷，鄭為波，徐遠坤，2*

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院 骨傷科，貴州 貴陽 550001)

膝骨性關節炎(Knee osteoarthritis，KOA)又稱慢性退行性關節病，是一種給患者生活質量帶來嚴重影響的慢性關節退行性疾病，預計到2020年將成為第四大致殘性疾病[1]。該病臨床發病以中老年患者為主，患病率女性多于男性，其病因可能與女性患者雌激素水平降低、遺傳易感性和種族以及局部生物力學改變等有較大相關性[2-3]。目前尚無有效治療方法來逆轉關節的進行性損害，現階段的治療多以減輕患者疼痛和改善功能活動為主。有研究表明，采用中藥內服在骨關節炎的臨床治療上有顯著療效，而骨康膠囊一直以來作為一種中藥復方制劑，在臨床上已廣泛應用，尤其對于骨關節炎與骨折的臨床治療有顯著療效[4]。透明質酸鈉為高分子量的多糖體生物材料，通過在關節間隙內局部靶向作用起到潤滑關節軟骨、抗炎等作用[5]。盡管骨康膠囊在治療骨科相關疾病中應用廣泛，但對于其和透明質酸鈉臨床上聯合治療骨關節炎的研究相對較少，本研究通過對骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療KOA的臨床療效、安全性進行系統評價，為骨科臨床治療KOA提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用計算機全面檢索各大數據庫(從建庫至2020年10月20日)發表的骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨關節炎的相關文獻研究。檢索英文數據庫主要有(PubMed、Embase、the Cochrane Library)，英文檢索詞為“osteoarthritis/knee osteoarthritis，Gukang capsule，sodium silicate/hyaluronicacid”，檢索中文數據庫主要有中國知網、萬方、VIP、CBM等數據庫，中文檢索詞為“膝骨關節炎/膝骨性關節炎，骨康膠囊，透明質酸鈉/玻璃酸鈉”。

1.2 文獻的納入與排除標準

納入標準：①研究類型：骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療KOA的臨床隨機對照試驗，語種為中、英文；②研究干預措施：實驗組為骨康膠囊聯合透明質酸鈉，對照組為透明質酸鈉或透明質酸鈉加氨基葡萄糖治療，并排除其他治療方法；③研究對象：符合膝骨性關節炎的臨床診斷標準且病例來源、年齡、性別及臨床影像學分期不限；④結局判定指標：具有膝關節疼痛、功能相關的評價指標、總有效率、痊愈率及不良反應發生情況等判定標準。

排除標準：①試驗設計為非隨機對照研究；②實驗組或對照組聯合其他治療方法的臨床試驗；③無明確診斷標準或療效判定標準；④會議論文、綜述、動物實驗、個人臨床經驗總結；⑤重復發表的文獻只選取其中一篇納入。

1.3 文獻篩選

由兩名研究人員單獨嚴格按照研究納入和排除標準進行篩選和資料提取整合，并交叉核對，若雙方對文獻存在疑問或分歧，則由第3位評價者協助判決確定最終篩選結果，提取資料主要包括第一作者、發表年份、實驗組與對照組的病例數、干預措施、出現不良反應的例數及判定標準等。

1.4 質量評價

采用Jadad量表評分對所納入研究進行質量評價，評價內容主要有：隨機序列的產生(恰當2分，不清楚1分，不恰當0分)，隨機化隱藏(恰當2分，不清楚1分，不恰當0分，未使用0分)，盲法(恰當2分，不清楚1分，不恰當0分)，撤出與退出(描述1分，未描述0分)；0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[6]。

1.5 統計學分析

選用Cochrane RevMan 5.3軟件對數據進行分析，計數資料比較選用比值比(OR)，計量資料比較選用均值(MD)表示，同時計算95%可信區間(CI)。異質性檢驗采用χ2檢驗。若P>0.05或I2≤50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；P≤0.05或I2>50%時表明各納入研究間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型。P<0.05表明納入各研究組的實驗結果具有統計學差異。

對于出現發表偏倚且大于6個以上的研究數據，則選用Egger’s檢驗漏斗圖評估所納入研究的發表偏倚；若結果表明所納入研究數據存在明顯發表偏倚，則選用剪補法對研究數據進行校正處理。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過檢索各大數據庫，最終共獲得原始研究602篇，剔除所有不符合納入標準的研究文獻共計593篇，最終納入分析文獻9篇[7-15]，文獻篩選相關流程，如圖1所示。

圖1 整個文獻篩選流程

2.2 所納入研究的基本特征

共計納入9篇中文文獻，受試者(777例)、實驗組(388例)，患者均選用骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療；其中對照組(389例)，患者均采用透明質酸鈉關節腔注射或透明質酸鈉關節腔注射聯合氨基葡萄糖口服治療。納入文獻的基本特征，如表1所示。

表1 所納入9篇文獻基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

所納入的9篇文獻質量均偏低，4個研究采用隨機數字表法進行分組標記為(低風險)[1，5，6，7]，2個研究僅提到隨機分組標記為“不清楚”[2-3]，1個研究采用不同治療方法進行分組標記為“高風險”[4]，1個研究提及盲法及隨機分組標記為“低風險”[8]，其余1個研究未提及隨機方法標記為“不清楚或高風險”[9]。9個研究均未提及分配隱藏標記為“高風險”，均具有完整的數據標記為“低風險”。風險評估結果，如圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 共計7項研究[7-12，14]統計分析了骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療KOA的臨床總有效率，總共600例患者，包括實驗組305例、對照組295例。結果顯示各研究間同質性較好(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎臨床總有效率優于單用透明質酸鈉注射液關節腔注射[OR=4.55，95%CI(2.73，7.58)，P<0.000 01]，見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 Lequesne評分 共有6項研究[8，10-12，14-15]報道了骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎的Lequesne評分，共計513例患者，其中實驗組256例、對照組257例。結果顯示各研究間異質性較大(P<0.000 1，I2=82%)，選用隨機效應模型分析。Meta分析結果表明骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎較單用透明質酸鈉注射液治療Lequesne評分改善更為明顯[MD=-3.44，95%CI(-3.83，-3.05)，P<0.000 01]，見圖4。

圖4 兩組Lequesne評分的Meta分析森林圖

2.4.3 VAS評分 總共7項研究[7-8，10-12，14-15]報道了骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎的VAS評分，共計623例患者，其中實驗組311例、對照組312例。結果顯示各研究間異質性較大 (P<0.000 01，I2=97%)，選用隨機效應模型分析。Meta分析結果表明，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎較單獨用透明質酸鈉注射液治療VAS評分改善更為明顯[MD=-1.54，95%CI(-1.97，-1.10)，P<0.000 01]，見圖5。

圖5 兩組VAS評分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 hs-CRP比較 共有2項研究[7，14]報道了骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎的hs-CRP比較，共計179例患者，其中實驗組89例、對照組90例。結果表明各研究間異質性較大(P<0.31，I2=4%)，選用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎較單獨用透明質酸鈉注射液關節腔注射hs-CRP降低更為明顯[MD=-2.10，95%CI(-2.51，-1.68)，P<0.000 01]，見圖6。

圖6 兩組hs-CRP比比較的Meta分析森林圖

2.4.5 TNF-α比較 共有4項研究[7，10，11，14]報道了骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎的TNF-α比較，共計379例患者，其中實驗組189例、對照組190例。結果表明各研究間異質性較大 (P<0.000 01，I2=100%)，選用隨機效應模型分析。Meta分析結果表明，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎較單獨用透明質酸鈉關節腔注射TNF-α降低更為明顯[MD=-116.63，95%CI(-151.17，-82.10)，P<0.000 01]，見圖7。

圖7 兩組TNF-α比較的Meta分析森林圖

2.4.6 IL-1β比較 共2項研究[10，14]報道了骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎的IL-1β比較，共計379例患者，其中實驗組189例、對照組190例。結果表明各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=95%)，選用隨機效應模型分析。Meta分析結果表明，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎較單獨用透明質酸鈉注射液治療IL-1β降低更為明顯[MD=-4.28，95%CI(-6.54，-2.03)，P<0.000 2]，見圖8。

圖8 兩組IL-1β比較的Meta分析森林圖

2.5 不良反應

共有6項研究[7，10，12，13-15]報道了不良反應的發生情況。結果表明6項研究間同質性較好(P=0.58，I2=0%)，故選用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，骨康膠囊聯合透明質酸鈉注射液在不良反應發生方面與對照組無統計學差異，分析結果整合得出[OR=0.58，95%CI(0.33，1.02)，P=0.06]，見圖9。

圖9 兩組研究不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.6 發表偏倚分析

本次Meta分析中，兩組研究的臨床總有效率和VAS疼痛評分在納入研究中報道數大于6篇，故選用臨床總有效率和VAS疼痛評分進行漏斗圖分析。結果總有效率和VAS疼痛評分Egger’s檢驗顯示漏斗圖各點大致均呈對稱分布，表明不存在明顯的發表偏倚，對研究結論無明顯影響，見圖10、圖11。

圖10 兩組臨床總有效率發表偏倚分析漏斗圖

圖11 兩組VAS評分發表偏倚分析漏斗圖

3 討論

3.1 骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨關節炎的療效分析

KOA是骨科臨床上致殘率較高的慢性退行性骨關節疾病，患病以中老年人為主，研究表明在60歲以上老年群體中有將近35%患者在影像學檢查中膝關節存在不同程度的改變[16-17]，其病理特征主要表現為進行性的軟骨損失、退變、軟骨下骨硬化及骨贅形成[18]，該病是目前世界各國重點關注的人類健康問題之一。當前針對膝骨性關節炎的西醫治療主要以非甾體類消炎、鎮痛藥物為主[19]。但由于服用劑量較大、用藥時間較長，患者常會出現不同程度的肝腎功能、神經系統以及胃腸道黏膜損傷[20-21]。加之臨床中激素的不合理使用在引發骨質疏松的同時也增加了關節腔內感染的風險[22]。近年來，采用不同藥物局部治療加上口服骨康膠囊的治療方案為膝骨性關節炎的治療提供了更多的選擇性，但其整體治療效果仍需進一步探討[23]。

一直以來，透明質酸被視為骨科臨床治療OA的一線用藥之一，其安全性相對較高，透明質酸具有滋養及潤滑關節軟骨的作用，天然存在于軟骨上部1.0～2.0 μm層，是關節滑液的重要成分之一[24]。大量研究表明，在KOA患者滑液中透明質酸的分子量降低了33%～50%[25-26]，因此在關節腔內注射透明質酸鈉能在關節軟骨表面形成有效的保護膜，潤滑和保護關節軟骨，從而改善關節攣縮，防止軟骨降解或變性，發揮彈性作用，緩沖應力對關節軟骨的作用[27]。同時能夠刺激關節軟骨內內源性透明質酸與軟骨基質的形成，進而促進關節軟骨的愈合與再生[28]。并且，透明質酸通過阻止花生四烯酸的釋放，阻斷痛覺感受器，減少P物質和緩激肽的形成，從而發揮止痛作用[29]，雖然此療法短時間內療效較為顯著，但維持時間相對短暫[30]，因此常需聯合其他治療方法一同使用。

祖國醫學將骨關節炎歸為“骨痹”范疇，認為骨關節炎的根本內因是人體自身腎精虧虛，認為腎虛血瘀貫穿于整個病理過程，其治療當以補腎活血、溫經散寒等為首要治則[31]。骨康膠囊作為一種中藥復方制劑，其組成成分主要有三七、續斷、醡漿草、補骨脂、芭蕉根等，其中補骨脂、續斷主要功效為補肝腎、強筋骨及溫腎助陽；三七有活血化瘀、消腫止痛之功；芭蕉根、酢漿草功善清熱解毒散瘀，諸藥合用共奏滋補肝腎、強筋壯骨、通絡止痛之功，上述諸藥在臨床運用上效果顯著且不良反應少[32-33]。錢海兵等[34]研究芭蕉根時發現，芭蕉根的石油醚提取物和正丁醇提取物有較好的抗炎活性。童靜玲等[35]在動物實驗中發現，續斷可降低兔骨關節炎模型的血清IL-1β和VEGF水平。盡管骨康膠囊在骨科臨床應用較廣，但關于其與透明質酸鈉聯合應用對膝骨性關節炎的報道相對較少，所以本研究旨在探討兩藥聯合治療膝骨性關節炎的臨床療效及安全性。

3.2 本Meta分析的局限性

①研究共納入9篇文獻，大多為小樣本隨機對照試驗，研究質量相對較低，沒有多中心的研究，且部分研究未采用盲法，嚴重影響了證據的強度；②本研究評價指標有限，文章僅分析了有效率、VAS評分、Lequesne 指數評分、hs-CRP、TNF-α、IL-1β及不良反應比較9項指標，還有一些指標如Lysholm 及HSS量表評分等未納入研究；③納入的9個試驗的對照組治療方法為單純透明質酸鈉和透明質酸鈉加氨基葡萄糖，而沒有其他治療方法，因此不能得出骨康膠囊聯合透明質酸鈉對膝骨性關節炎的治療優于其他治療方法。

4 結語

綜上所述，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療KOA較單純透明質酸鈉及透明質酸鈉加氨基葡萄糖治療，效果更為顯著，值得臨床推廣，但由于納入的9個試驗的局限性，骨康膠囊聯合透明質酸鈉治療膝骨性關節炎的臨床試驗方法有待提高，仍需進行多中心、高質量、雙盲及大樣本的臨床隨機對照研究加以佐證。