正交試驗法優選大蒜油滴丸制備工藝

周振華，王文淵

(永州職業技術學院，湖南 永州 425100)

大蒜是一種保健價值較高的植物，具有營養豐富、生物活性廣等優點，大蒜在中國已有數千年的藥用歷史[1]。現代科學研究發現，大蒜的活性成分主要為大蒜油，大蒜油對心血管系統疾病有明顯的預防和治療作用，可以通過降低血清、肝、主動脈的膽固醇或甘油三酯，并通過抗血脂升高、降低血液黏稠度、抗血小板聚集等藥理作用減緩動脈粥狀硬化病變的發生與發展[2-3]，明顯減少冠心病的再梗率及病死率，對心絞痛患者給予大蒜油治療，總有效率可達82%。

目前國內外已上市的大蒜油制劑有大蒜油軟膠囊和大蒜油注射液，可分別通過口服和注射給藥[4-5]。大蒜油軟膠囊是目前上市的主要大蒜油制劑，但在將大蒜油制成軟膠囊時需高溫加熱，易引起大蒜油中主要活性成分——大蒜素降解而被破壞，同時軟膠囊以油為溶劑，油膩性太強，患者服用后對胃腸道有較大刺激性。將大蒜油制成注射劑，通過注射給藥，存在給藥不便、對血管刺激性強等缺陷，且大蒜油難溶于水，將其制成注射劑時需加入增溶劑，增溶劑的使用可導致大蒜油的安全性下降。滴丸是由藥物與基質加熱熔化后，滴入不相混溶的冷卻液中，收縮冷凝成丸的一種固體劑型。滴丸劑是一種新型速效制劑，具有療效好、副用作小等優點，尤其適用于將天然植物藥中油性成分(如揮發油)分散在基質中制成滴丸[6]。因此本研究擬采用正交試驗法確定大蒜油滴丸的制備工藝。

1 材料與儀器

1.1 試劑

大蒜油(自制，含量80.8%)；PEG4000、6000(天津市科密歐化學試劑開發有限公司)；二甲基硅油(湖南虹匯試劑有限責任公司，純度99.0%)；液體石蠟(南京金悅化工公司，藥用級)。

1.2 儀器

DW-2型小型滴丸機(泰州市金泰制藥機械有限公司)；JA-2603型電子分析天平(上海市安亭電子儀器廠)；LB-24D型智能崩解儀(上海市黃海藥檢儀器股份有限公司)。

2 方法與結果

2.1 基質初選

滴丸基質的基本要求是不與藥物發生反應、不破壞藥物的療效，目前我國滴丸最常用的基質為聚乙二醇類(PEG)，該類基質具有水溶性，本身化學穩定性好、熔點低，極易與藥物熔融形成固體分散體，易成型，并對藥物有助溶作用，是制備難溶性藥物滴丸的最佳基質。大蒜油本身難溶于水，且易揮發，對熱敏感，故選擇PEG為基質。而目前市場常用的PEG主要有PEG4000和PEG6000兩類，通過研究發現，PEG4000作為基質時，滴丸易成型，但是硬度較低，且由于大蒜油具有一定的黏性，制備的滴丸易發軟、發黏。PEG6000作為基質時，滴丸較圓整、硬度高，但表面微孔多，可塑性差。因此將PEG4000和PEG6000一起合用，通過正交試驗來確定二者的混合比例，以調整滴丸的硬度和柔韌性，提高滴丸質量。

2.2 藥物與基質配比初選

本研究選擇PEG4000和 PEG6000為基質，分別按藥物和基質配比為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7進行試驗。通過考察滴丸滴制難度、外觀質量、硬度和丸重差異等來進行評價，結果見表1。

表1 藥物與基質配比

由表1可知，藥物量越大，滴制速度越慢，硬度越差；基質量越大，滴制速度越快，形狀越接近圓球形，但會影響到滴丸載藥量和硬度。綜合來看，當藥物與基質的配比為1∶4～1∶6時，基質與藥物相容性較好，滴制方便，所得滴丸外觀質量優良，硬度適宜，丸重差異較小。

2.3 冷凝劑的選擇

滴丸用冷凝劑必須惰性，不得與藥物和基質發生任何化學反應，常用液體石蠟、二甲基硅油或二者的混合物作為冷凝劑。本試驗選擇液體石蠟和二甲基硅油進行考察，結果表明，采用液體石蠟作為冷凝劑制備的滴丸，圓整度好、表面光滑、沉降速度適宜。采用二甲基硅油作為冷凝劑制備的滴丸，圓整度差、拖尾嚴重、沉降速度較慢，最終本試驗選擇液體石蠟作為冷凝劑。

2.4 滴速選擇

滴速主要影響滴丸的粘連度，滴丸的滴落速度過快，液滴易粘連成團，不易成型；滴落速度過慢，則會增加滴丸的丸重差異，甚至形成條狀滴丸。在滿足滴丸質量要求的情況下，盡可能提高滴速以滿足工業化生產需要。我們分別試驗了20、40、60、80滴/min，觀察滴速對滴丸得率的影響，得率的計算方法：滴丸成型后，挑選并統計圓整光滑的滴丸，其數量除以全部滴丸數量即為得率(圖1)。由圖1可知，滴速越小，滴丸得率越大，但考慮工業化生產效率和成本，我們確定滴速為30滴/min。

圖1 滴速對滴丸得率的影響

2.5 滴距確定

研究表明，滴距也會影響滴丸的成型性，甚至可決定滴丸的圓整度[7]。滴距過短，冷卻速度加快，液滴不易收縮，導致滴丸圓整度較差；滴距過長，冷卻速度減慢，液滴容易成扁形或變成小丸。最終在多次試驗的基礎上，本研究將滴丸機滴距控制在15 cm。

2.6 正交試驗優化當歸滴丸工藝

2.6.1 正交試驗設計 根據前期預實驗和相關研究報道[8]，本試驗選擇對滴丸成型影響最大的4個因素進行正交試驗：藥物與基質配比(A)、基質種類(B)、滴制溫度(C)和冷凝溫度(D)，每個因素設計3個水平的試驗方案。因素水平設計見表2。

表2 因素水平設計

2.6.2 正交試驗及結果 將準備好的基質水浴加熱熔融，按照試驗比例加入適宜大蒜油后立即攪拌均勻，試驗溫度下倒入滴丸機中，采用30滴/min的滴速，滴入液體石蠟冷凝液中，冷卻、固化、成丸、取出、擦干，制得大蒜油滴丸，然后進行最佳工藝考察。

按2015版《中國藥典》中相關規定[9]，滴丸劑的質量評價包括外觀質量、丸重差異和溶散時間。其中丸重差異由每一批樣品隨機選取20粒滴丸，逐個稱重、記錄，計算；外觀質量包括滴丸的硬度、圓整度、色澤、有無粘連以及拖尾情況等5個方面，外觀質量評分為各個指標評分結果之和；最后再計算三項綜合評分。

綜合評分=(1-外觀質量/最大外觀質量)×30%+(溶散時間/最大溶散時間)×40%+(丸重差異/最大丸重差異)×30%，所得數值越小越好[10-11]。結果見表3、表4。

表4 方差分析結果

由表3、表4可知，滴丸成型的影響因素順序依次為A>C>B>D，其中藥物與基質的配比(A)對滴丸成型影響最大(P<0.05)，其余因素影響較少，最佳工藝條件為A2B2C3D1。但基于工業化大生產成本和冷凝溫度對滴丸滴制無顯著性影響，故確定冷凝溫度為10 ℃。最終確定大蒜油滴丸制備最佳工藝條件為A2B2C3D2，即藥物與基質配比1∶5、基質為PEG6000∶PEG4000(1∶1)、滴制溫度為80 ℃、冷凝溫度為10 ℃。

2.7 驗證試驗

按照前面確定的最佳工藝條件，本研究制備了3批大蒜油滴丸進行對照[12]。結果見表5。

表5 驗證試驗結果

表5結果顯示，3批次滴丸外觀質量良好，丸量差異和溶散時間合適，無顯著性差異，表明試驗優選的大蒜油滴丸制備工藝參數合理、工序簡單、重復性良好。

3 結語

滴丸的成型和質量受多種因素的影響，本研究在前期預實驗和相關研究的基礎上，采用正交試驗法，選取多指標對滴制工藝進行綜合評價。最終確定將藥物與基質配比1∶5、基質為PEG6000與PEG4000等比例混合物、滴制溫度80 ℃、冷凝溫度10 ℃、滴速30滴/min的大蒜油滴入液體石蠟冷凝液中，所制得的大蒜油滴丸丸重差異、溶散時間和外觀質量均符合要求，表明該工藝條件可行性和重復性好。