LCBDE+LC與ERCP+LC治療膽囊結石合并膽總管結石的網狀Meta分析

趙尚飛，黃妮，宋明全

（1.青島市第八人民醫院 消化內科，山東 青島 266121；2.青島大學附屬醫院 消化內科，山東 青島 266000）

膽石癥是臨床上的常見病、多發病，約10%～20%的膽囊結石患者合并有膽總管結石[1]。膽囊結石合并膽總管結石可導致多種并發癥，如膽源性胰腺炎、急性梗阻性膽管炎等，因此需要積極處理。隨著消化內鏡與腹腔鏡技術的不斷發展與完善，微創手術已經基本替代了傳統的開腹手術，腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）、腹腔鏡膽總管探查術（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）、內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）廣泛應用于膽石癥的治療。對于膽囊結石合并膽總管結石，目前常用的手術方式有四種，包括：LCBDE+LC、術前ERCP（preoperative ERCP，PreERCP）+LC、術中ERCP（intraoperative ERCP，IntraERCP）+LC、術后ERCP（postoperative ERCP，PostERCP）+LC。但是，哪種手術方式為最佳手段仍存在爭議，四種手術方式在療效、風險等方面是否存在差異仍不確定。在PostERCP+LC中，若術后ERCP取石失敗，則需要第三次手術，增加了手術風險及患者負擔，因此這種手術方式在臨床上的應用是有限的。為了確定是否有一種明顯優越的手術方式，本文采用了網狀Meta分析的方法，評估LCBDE+LC、PreERCP+LC和IntraERCP+LC的有效性及安全性，以期為臨床決策提供一些參考及幫助。

1 資料和方法

1.1 文獻資料

納入標準：（1）研究對象：符合入選標準的臨床隨機對照試驗（RCT）；文獻語種僅限于英語；術前診斷膽囊結石合并膽總管結石的患者。（2）干預措施：LCBDE+LC、PreERCP+LC或IntraERCP+LC。（3）結局指標：結石清除率、病死率、胰腺炎發生率、膽漏發生率、出血發生率、中轉開腹率。排除標準：（1）非RCT、回顧性研究及綜述等；（2）干預措施及結局指標不符合；（3）文獻數據不完整，無法利用。

1.2 檢索策略

通過計算機在Medline、PubMed、Cochrane library和Embase數據庫系統搜索，檢索時限為1990— 2019 年。搜索詞包括：LCBDE，LC，ERCP，preoperative，intraoperative，cholangiopancreatography，endoscopic，retrograde，rendezvous，one-stage，twostage，single-stage，gallstone，gallstones，calculi，stone，therapeutics。

1.3 偏倚風險評估

由兩位研究者單獨進行文獻質量評估、交叉核對。如意見不一致，則通過討論或咨詢第三人解決。參考Cochrane手冊對納入的文獻質量進行評價，評價內容包括：隨機序列的產生、分配隱藏、盲法實施、測量偏倚、隨訪偏倚、選擇性報告研究結果、其他偏倚。

1.4 統計學分析

采用Stata 15.0軟件進行網狀Meta分析，繪制各手術方式之間比較的網絡關系圖。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及95%可信區間（confidence interval，CI）為統計量指標。擬合一致性模型，用不一致性因子（inconsistency factors，IF）表示，計算閉合環的絕對IF及其95%CI。當IF值越接近0，且95%CI下限包含0，說明直接比較和間接比較結果一致性較好，否則存在不一致性。若存在不一致性則用不一致性模型進行敏感性分析；反之則用一致性模型。制作比較-校正漏斗圖，評價納入文獻是否存在小樣本效應或發表偏倚。對于每個結局指標，計算累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），預測各手術方式的效果并進行排序，SUCRA值越大，說明手術方式療效越好。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選和基本特征

依據檢索策略共檢索出1 324 篇文獻，其中有671 篇為重復文獻；對剩余文獻閱讀摘要后，發現580 篇文獻的研究領域是不相關的；對剩余的73 篇文獻進行全文閱讀，發現25篇是評論文章，15篇是病例報告，8 篇是不可提取的數據，6 篇是非隨機對照試驗。最后納入19篇文獻，所納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 質量評價

根據Cochrane手冊，對所納入文獻進行了偏倚風險評價（見圖1）。所納入文獻均提及隨機字樣，15項研究報告了隨機序列產生方法，包括隨機數字表法、隨機抽簽法等；12項研究報告了分配隱藏方法；因為手術無法設盲，因此納入研究的實施偏倚均為高風險；所納入研究均對結果測量者采用盲法；數據完整性良好，僅1項研究報告有失訪情況；所納入研究均未進行注冊，無法判斷是否存在選擇性報告；未發現其他偏倚。

圖1 納入文獻的偏倚風險評價

2.3 網狀圖

本研究包含三種手術方式，可形成三種不同的兩兩比較，均為直接比較（LCBDE+LCvsPreERCP+LC、LCBDE+LCvsIntraERCP+LC、PreERCP+LCvsIntraERCP+LC）。圖2顯示了本研究納入的19篇RCT三種手術方式的網狀證據圖。其中，PreERCP+LC的節點最大，說明其樣本量最多，而IntraERCP+LC的樣本量最少；LCBDE+LC與PreERCP+LC比較的研究最多，線段最粗，而LCBDE+LC與IntraERCP+LC比較的研究最少。

圖2 各結局指標中三種手術方式的網絡證據圖

2.4 不一致性檢驗

本研究的三種手術方式之間共形成1 個三角閉合環（LCBDE+LC-PreERCP+LC-IntraERCP+LC），對閉環的一致性進行檢測，結果顯示不一致因子IF均接近于0，且95%CI下限均包含0，提示三角閉環的一致性較好。具體見表2。

表2 各結局指標的不一致性檢驗

2.5 發表偏倚檢測

對本研究納入的19篇文獻中三種手術方式作比較-校正漏斗圖，若漏斗圖對稱，提示不存在發表偏倚或小樣本效應。圖3可以看出，除病死率外，其余結局指標的漏斗圖大致對稱分布，提示存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

圖3 三種手術方式結局指標的比較-校正漏斗圖

2.6 網狀Meta分析結果

網狀Meta分析的結果見表3、表4。膽總管結石清除率：IntraERCP+LC優于LCBDE+LC、PreERCP+LC，差異具有統計學意義（P＜0.05）；LCBDE+LC可能優于PreERCP+LC，但差異無統計學意義（P＞0.05）。病死率：LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三者之間的差異均無統計學意義（P＞0.05）。胰腺炎發生率：PreERCP+LC的發生率高于LCBDE+LC、IntraERCP+LC，差異具有統計學意義（P＜0.05）；而LCBDE+LC、IntraERCP+LC的發生率無明顯差異（P＞0.05）。出血發生率：LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三者之間的差異均無統計學意義（P＞0.05）。膽漏發生率：LCBDE+LC的發生率高于PreERCP+LC、IntraERCP+LC，差異具有統計學意義（P＜0.05）；而PreERCP+LC、IntraERCP+LC的發生率無明顯差異（P＞0.05）。中轉開腹率：PreERCP+LC與IntraERCP+LC、LCBDE+LC與IntraERCP+LC的差異無統計學意義（P＞0.05）；而LCBDE+LC發生率高于PreERCP+LC，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表3 各結局指標中三種手術方式的網狀Meta分析結果[OR（95%CI）]

表4 各結局指標中三種手術方式的排序概率和SUCRA值

3 討論

本Meta 分析納入全球多個國家和地區的研究結果，綜合評估了LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三種手術方式治療膽囊結石合并膽總管結石的有效性及安全性，并得出一些有統計學意義的結果。

在結石清除率方面，IntraERCP+LC的成功率最高（SUCRA=99.6%）。IntraERCP+LC一般是先行LC，再經膽囊管插導絲進入膽總管，進而引導ERCP操作。這種手術方式不需要進行膽總管切開，同時也避免了逆行乳頭插管失敗的風險，因此結石清除率最高。本研究還發現，雖然沒有統計學差異，但LCBDE+LC（SUCRA=33.7%）的結石清除率高于PreERCP+LC（SUCRA=16.7%），這可能是因為直接探查膽總管可以最大限度地減少由于乳頭插管困難而導致的取石失敗。

關于胰腺炎發生率，LCBDE+LC是避免急性胰腺炎發生的最佳方法（SUCRA=93.2%），而PreERCP+LC發生胰腺炎的風險最高（SUCRA=1.0%）。這可能與ERCP切開十二指腸乳頭括約肌引起乳頭水腫或痙攣，影響胰液排出有關；而腹腔鏡下膽總管探查術不需要對乳頭進行處理，因此不會影響到胰液排出。而IntraERCP+LC之所以能降低胰腺炎的發生率，其原因可能是由于這種手術方式是經膽囊管順行插入導絲通過膽總管進入十二指腸，引導內鏡從乳頭處選擇性插管進入膽總管，極大地降低了乳頭插管難度，顯著提高了插管成功率，避免了導絲進入胰管、反復乳頭操作造成的水腫和不必要的造影劑注入胰管的風險，從而降低了胰腺炎的發生[21]。

關于膽漏發生率，LCBDE+LC是發生率最高的手術方式（SUCRA=0.5%），而PreERCP+LC則可能是最安全的方法（SUCRA=90.1%）。LCBDE可分為經膽囊管探查術、經膽總管探查術。前者是經膽囊管在膽道鏡下取出膽總管結石，優勢在于不破壞膽總管的正常結構，極大降低了膽道狹窄、膽漏等并發癥；但是該方法容易受到膽囊管解剖、結石大小及結石部位等因素的影響，并且操作難度大，對于操作者的膽道鏡技術要求較高。而經膽總管探查術則是通過切開膽總管，然后使用膽道鏡進行取石，可以處理膽總管多發結石、較大結石或近端膽管結石，應用較為廣泛。但是，經膽總管探查術由于要直接切開膽總管，因此需要膽總管直徑在10 mm以上，否則容易發生術后膽總管狹窄。另外，膽總管切開術大部分需要留置T管引流，帶管時間較長，增加了膽漏、電解質紊亂、膽汁性腹膜炎及膽管狹窄等并發癥的風險；而膽管切開術如果行一期縫合，則需要掌握較嚴格的適應證，應用較為局限，且膽漏、膽道狹窄發生率較高[22]。

關于出血發生率，三種手術方式的差異無統計學意義（P＞0.05），但是LCBDE有最高的SUCRA值（SUCRA=94.0%），這可能是因為LCBDE不需要行乳頭括約肌切開，因此乳頭出血較少。對于病死率，英國膽總管結石治療指南中指出，LCBDE和ERCP（包括PreERCP、IntraERCP、PostERCP）之間在療效、并發癥發生率和病死率方面沒有明顯的差異[23]。本Meta分析發現，三種手術方式在病死率方面的差異無統計學意義（P＞0.05）。關于中轉開腹率，可能的最佳方法是PreERCP+LC（SUCRA=95.2%）。

目前三種手術方式在臨床上應用均較為普遍，但各自均有一些局限性。LCBDE由于行膽總管切開，術后行T管引流或一期縫合，常發生術后膽漏、膽管狹窄等并發癥。PreERCP+LC在ERCP和LC手術間隙，膽囊內結石可發生移位，從而再次發生膽總管結石；另外，需要2次手術、麻醉或鎮靜，增加了麻醉風險，延長了住院時間。而IntraERCP+LC則需要外科醫師、內鏡醫師在同一手術臺、同一全身麻醉下進行手術，各醫師之間的配合要求比較高，且需要聯合手術室。

綜上所述，LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC均可有效地治療膽囊結石合并膽總管結石。具體選擇哪種手術方式，應當依據患者的特點、醫院設備的條件及手術團隊的經驗和技術水平等，選擇最佳的治療策略。