基于白蛋白-膽紅素評分建立肝癌根治術后無瘤生存率的預測模型

方冠，蔡慧欣，毛瑞波，盧文勇，楊文軍

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325000，1.結直腸肛門外科，2.肝膽胰外科）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝癌，發病率在全球男性惡性腫瘤中排名第五，在女性中排名第七[1]。過去幾十年來，HCC患者的管理發生了重大變化。早期HCC首選手術切除治療，但多發性HCC通常原發病灶與肝內轉移同步發生，導致HCC病死率增加[2-4]。Child-Pugh評分是目前臨床上最常用的肝儲備功能評價指標，但該評分中腹水和肝性腦病這兩項指標受主觀因素影響比較大。為了避免不同的主觀指標對預后評估產生不同的影響，研究[5-6]發現白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分是評估HCC患者肝功能儲備的良好模型。另外還有多項研究發現，ALBI評分對接受放療、消融及索拉非尼靶向治療等方式的HCC患者預后評估均較Child-Pugh評分有優勢[7-10]。ALBI評分不僅為HCC患者提供了更多的預后信息，而且還避免了腹水和肝性腦病等主觀參數的干擾[11-12]。眾所周知，決定腫瘤患者生存期長短及生活質量的重要評判標準是無瘤生存率（disease free survival，DFS）。列線圖（nomogram）具有簡單、直觀及精確度高等特點，是預測癌癥及其并發癥的良好工具，并且表現出比其他評分系統更好的性能特征[13-14]。目前已有學者提出列線圖是指導危重疾病治療分配的新標準[15]。本研究的目的是研究ALBI評分與HCC患者無瘤生存率之間的關系，構建基于ALBI評分的列線圖模型，用于預測HCC患者根治術后無瘤生存率。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年1月至2016年12月溫州醫科大學附屬第一醫院405例HCC患者完整臨床及病理資料，根據納入及排除標準剔除105 例及失訪的41例，最終259例患者被納入本次研究。259例患者中，男218例（84.2%），女41例（15.8%），平均年齡（55.5± 11.4）歲，平均無瘤生存時間（33.6±25.0）個月。本研究獲得了溫州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會和機構審查委員會的批準。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）術后病理診斷為HCC；（2）均成功實施根治性切除術；（3）具有完整的臨床資料及隨訪結果。排除標準：（1）繼發于其他惡性腫瘤的肝癌；（2）合并有其他惡性腫瘤和血液系統疾病；（3）合并有嚴重的重要器官損害；（4）隨訪過程中因意外事故等死亡的病例。

1.3 觀察指標

基本臨床指標包括：性別、年齡、高血壓病、糖尿病、身高、體重、腫瘤數目、腫瘤最大徑、腫瘤包膜、肝硬化、腹水、門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）、侵襲轉移（實施根治性手術為前提，肝內和局部可切除的轉移或臨近器官局部侵犯，病理切緣陰性）和腫瘤分級。

實驗室數據包括：白細胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）白蛋白（albumin，ALB）、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、纖維蛋白原、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原時間（PT）和γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）。

ALBI評分計算公式為：-0.085×白蛋白（g/L）+0.66×lg TBIL（μmol/L），分為三個等級：1級（ALBI評分≤-2.60），2級（-2.60＜ALBI評分≤-1.39），3級（ALBI評分＞-1.39）[16]。

1.4 隨訪

均采用電話或門診隨訪方式進行，隨訪內容包括實驗室檢查及影像學檢查。無瘤生存時間被定義為手術日期至復發日期或者隨訪截止日期。隨訪截止日期為2018年12月31日。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22和R軟件（版本3.6.0）進行統計學分析，連續變量如果符合正態分布用（±s）表示；若不符合正態分布，采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示。分類變量用百分數表示。通過Kaplan-Meier方法和對數秩和檢驗方法比較不同等級ALBI評分的無瘤生存率（DFS）。單因素及多因素分析使用Cox比例風險模型進行。用于建立列線圖的變量來自于多因素分析中具有統計學意義的因素。用校準曲線及一致性指數（C-指數）評估列線圖模型的預測性能。所有統計學分析均使用。

2 結果

2.1 HCC患者的臨床病理特征

259例HCC患者中，ALBI評分1級、2級和3級分別占比為77.2%、20.5%和2.3%；1、3和5年無瘤生存率分別為68.3%，50.2%和37.5%。見表1。

表1 HCC患者基線臨床病理特征

續表1

2.2 HCC術后5年無瘤生存率的影響因素

我們將所有患者的臨床及實驗室指標用Cox比例風險模型進行單因素及多因素分析，單因素結果顯示，AST、腫瘤最大徑、PT、γ-GT、PVTT、侵襲轉移、腫瘤分級、腫瘤數目及ALBI評分具有重要的統計學意義（P＜0.05）。多因素分析結果表明，腫瘤最大徑≥5 cm（HR1.574，95%CI1.157～2.141）、侵襲轉移（HR1.555，95%CI1.048～2.306）及ALBI評分（HR1.944，95%CI1.429～2.644）是HCC患者術后5年無瘤生存率的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 HCC術后5年無瘤生存率的影響因素

2.3 構建及驗證HCC患者的無瘤生存率列線圖

基于多因素分析的結果，我們將影響HCC患者無瘤生存率的三個獨立危險因素用R軟件繪制了列線圖（見圖1），并用校準曲線及C-指數驗證列線圖的預后預測性能。校準曲線（見圖2）所示，C-指數為0.655。為了進一步驗證ALBI評分對HCC患者無瘤生存率的影響，我們描繪了ALBI評分的Kaplan-Meier曲線（見圖3）和時間依賴性受試者工作特征（tdROC）曲線（見圖4），其相對應地時間依賴性受試者工作特征（tdAUC）曲線下面積為0.629。

圖1 HCC患者的無瘤生存率列線圖

圖2 無瘤生存率列線圖的校準曲線

圖3 ALBI評分影響HCC無瘤生存率的Kaplan-Meier曲線

圖4 ALBI評分的tdROC曲線

3 討論

迄今為止，由于HCC患者的預后影響因素眾多，評估其生存率仍然是一項非常艱巨的任務。為此，學者們提出了許多預測HCC患者預后的預測模型，但就目前存在的評分體系而言，并不能很好的估計HCC患者的預后。近些年來，有學者發現ALBI評分這個只包含血膽紅素及白蛋白兩項指標的評分系統，是一種簡單且客觀的評估HCC患者肝功能儲備的良好模型[5]，不過決定腫瘤患者生存期長短及生活質量的重要評判標準是無瘤生存率。經過大量的文獻查閱，我們發現，ALBI評分與HCC患者無瘤生存率的關系鮮有研究。因此本研究的目的在于探討白蛋白-膽紅素評分是否是HCC患者無瘤生存率影響因素及構建基于白蛋白-膽紅素評分的列線圖模型，用于預測HCC患者根治術后無瘤生存率。

本研究結果表明，腫瘤最大徑≥5 cm、侵襲轉移及ALBI評分是影響HCC患者預后的獨立危險因素，基于此我們構建了一個預測HCC患者預后的列線圖模型，經過驗證證明該模型具有很高的預測精度。該模型有3 個變量，其中腫瘤直徑及侵襲轉移是經典的預后影響因子，眾所周知，肝癌的腫瘤越大，剩余正常肝組織就越少，這必然會影響術后肝臟的功能甚至導致肝衰竭。同時腫瘤越大，其發生肝內轉移及門靜脈侵犯的概率也會增加，術后腫瘤復發的時間也會縮短。侵襲性是腫瘤的另一個特性，如果腫瘤患者已發生轉移，雖然患者接受了根治性手術的切除，但是相較于早期肝癌的患者，其復發的時間也會提早。目前很多研究也早已驗證同時證明了這兩個指標對肝癌術后患者生存率的影響。我們的研究發現ALBI評分是HCC患者根治術后無瘤生存率的獨立危險因素，ALBI中納入了兩個重要的肝功能指標，即白蛋白及膽紅素。許多研究表明，作為評估蛋白質儲備的載體，血清ALB與許多腫瘤復發相關[17-19]。近年來，亦有研究顯示膽紅素與直腸癌的淋巴結轉移等具有重要的相關性[20-21]。也就是說，癌癥患者的膽紅素值越高，其預后就越差。ALBI評分不僅為HCC患者提供了更多的預后信息，而且還避免了腹水和肝性腦病等主觀參數的干擾，這個簡單且客觀的生物標記評分會成為評估肝癌術后患者生存率的一個重要參考標準。本研究結合了ALBI評分構建了預測HCC患者預后的列線圖模型，運用校準曲線及C-指數驗證列線圖的預后預測性能，根據校準曲線顯示模型預測結果與實際生存情況曲線擬合均較好，預測準確性較高，C-指數為0.655，表明本研究的列線圖模型具有較好的預測能力。ALBI評分的Kaplan-Meier曲線和tdROC曲線也顯示了ALBI評分用于評估肝癌術后患者無瘤生存率具有統計學意義，因此本研究結合ALBI評分構建的預測HCC患者無瘤生存率的列線圖模型對于臨床接受肝癌根治手術患者術后無瘤生存時間的預測具有一定的臨床指導意義。

不過本次研究仍然存在以下不足：首先，這是一項單中心小樣本的研究，缺乏多中心的驗證；其次，本研究樣本量較少；最后本模型的使用范圍有限，僅僅適用于比較早期的肝癌手術患者，可能不適合接受其他治療肝癌患者。