索拉非尼聯合免疫檢查點抑制劑治療TACE抵抗的中晚期肝癌的療效及安全性

吳徐璐，陳煒越，鄭麗云，方世記，吳發宗，趙中偉，涂建飛，陳敏江，紀建松

（溫州醫科大學附屬第五醫院，浙江 麗水 323000，1.浙江省影像診斷與介入微創研究重點實驗室；2.介入診療中心）

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是最常見的肝臟惡性腫瘤，根據CA雜志公布的最新數據，全球范圍內肝癌每年新發病例91萬，死亡人數超過83 萬，病死率已上升至第三位[1]。外科手術仍是早期肝癌的根治性治療手段，但由于肝癌發病隱匿、發展迅速、惡性程度高等特點，超過70%的患者確診時已處于中晚期，失去了最佳的外科手術時機[2]。以經導管肝動脈化療栓塞術為基礎的介入綜合治療已是中晚期肝癌重要治療方案，顯著延長了患者的生存時間，但單一傳統TACE的腫瘤反應率僅52%，且反復TACE術后腫瘤反應性呈逐步下降趨勢[3]。研究表明索拉非尼有利于延長TACE抵抗肝癌患者的腫瘤無進展時間和生存時間[4-5]，但單一索拉非尼治療后易于耐藥[6]。索拉非尼聯合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能使患者的生存時間延長至28.6 個月，明顯優于單一索拉非尼治療[7]。然而，對于TACE抵抗的中晚期肝癌患者，索拉非尼聯合ICIs的療效及安全性仍需進一步確證。基于此，本研究旨在探索拉非尼聯合ICIs治療TACE抵抗中晚期肝癌患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經溫州醫科大學附屬第五醫院倫理委員會批準同意，回顧性收集2017 年1 月至2021 年3 月我院TACE抵抗的中晚期肝癌患者。TACE失敗/抵抗概念（TACE failure/refractoriness）由日本肝病協會提出并修訂，是指中晚期肝癌患者接受連續2 次及以上TACE治療后，即使更換了化療藥物或者再次評估腫瘤供血動脈，病灶存活癌組織超過50%、出現新發病灶或者腫瘤指標持續升高的狀態[8]。納入標準：（1）接受TACE治療后發生TACE抵抗的中晚期肝癌患者；（2）BCLC分期為B、C期。排除標準：（1）既往除了TACE治療外，接受靶向藥物、免疫檢查點抑制劑及其他介入治療；（2）Child-Pugh分級為C級；（3）無隨訪資料。在研究期間，本中心共有687 例肝癌患者接受了1 532 次TACE手術治療，其中282例發生了TACE抵抗，經納入和排除標準篩選后，共納入54 例TACE抵抗中晚期肝癌患者，其中男46例，女8例，年齡28～82歲，平均（56.1±11.8）歲。根據患者治療不同，分為對照組和聯合組，對照組為TACE抵抗后予單一索拉非尼治療的患者（n=33），聯合組為TACE抵抗后予索拉非尼聯合ICIs治療的患者（n=21）。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療：采用Seldinger法經股動脈將RH導管置入肝總動脈開口處，DSA造影顯示病變部位后，使用微導管超選至腫瘤供血動脈，腔內灌注奧沙利鉑和5-FU。DSA監測下，將適量的液化碘化油與表柔比星混合乳劑注入腫瘤病灶內，待碘油充分沉積后，再次DSA造影，評估栓塞效果。

1.2.2 索拉非尼聯合ICIs治療：對照組患者在出現TACE抵抗后予口服索拉非尼400 mg，每日兩次治療；聯合組患者除索拉非尼，方案同前，同時予卡瑞麗珠單抗200 mg靜滴，信迪利單抗注射液或納武利尤單抗200 mg靜脈滴注治療，每21天為一個周期。

1.2.3 隨訪方案：所有患者治療后每1～2個月內復查肝臟MRI，隨后視患者病情決定隨訪時間，若療效評價為進展，經MDT多學科討論后是否更改治療方案；若病情穩定后每2～3 個月復查一次，直至出現病灶進展或患者死亡，記錄患者無進展生存時間（progression free survival，PFS），即自首次服用索拉非尼或者聯合ICIs藥物治療，至腫瘤進展和出現新發病灶的時間，PFS為本研究的主要終點事件。隨訪截止日期為2021年3月，隨訪時間為1.3～38.0個月。

1.2.4 療效評價：根據mRECIST標準評價療效。（1）完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶中腫瘤內動脈增強消失或者完全失活；（2）部分緩解（partial response，PR），腫瘤存活殘癌組織（所有靶病灶或增強病變的直徑之和）至少減少30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤存活殘癌組織增加至少20%，或出現新病灶；（4）疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤變化介于PD與PR之間。治療有效為CR+PR。

1.2.5 不良反應評價：常見不良反應事件評價標準5.0版，于治療后1周、1月、3月評價患者接受單一索拉非尼或者聯合ICIs治療后的不良反應。本研究規定不良反應大于2 級以上表示出現治療后不良反應。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0統計學軟件，計數、等級資料用百分比表示，經χ2或秩和檢驗分析，Kaplan-Meier方法進行生存分析，Log-Rank檢驗比較兩組無進展生存時間（progression free survival，PFS）中位值的差異，Cox回歸分析法分析影響患者預后的危險因素，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床特征的比較

兩組患者治療前在性別、年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力評分、HBV、肝硬化、Child-Pugh分級、BCLC分期、AFP、ALT、腫瘤最大徑、腫瘤數量、門靜脈癌栓、轉移、外科手術、TACE次數等一般臨床資料的差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般臨床特征的比較[例（%）]

2.2 療效分析

兩組患者總的隨訪中位時間為10.5個月，95%CI8.0～15.0 個月；其中對照組中位隨訪時間為8.0 個月，95%CI5.6～12.5 個月，聯合組中位隨訪時間14.5個月，95%CI10.0～20.0個月，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪期間聯合組的腫瘤反應性明顯優于對照組，差異具有統計學意義（Z=4.164，P=0.041）。見表2。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.3 腫瘤無進展生存時間及危險因素分析

與對照組比較，聯合組的中位PFS明顯延長[（HR6.8個月，95%CI4.01～9.58個月）vs（HR13.5個月，95%CI11.42～15.57個月）]，差異有統計學意義（χ2=6.70，P=0.010）。對所有患者分析比較，單因素分析顯示Child-Pugh分級、BCLC分期、AFP、腫瘤最大徑、治療方式影響患者的PFS；多因素分析顯示Child-Pugh B級（HR2.202，95%CI1.059～4.581，P=0.035）、BCLC C期（HR4.077，95%CI1.902～8.742，P＜0.001）、AFP≥400 ng/mL（HR5.728，95%CI2.227～14.729，P＜0.001）是TACE抵抗肝癌患者PFS的獨立危險因素，索拉非尼聯合ICIs（HR0.180，95%CI0.082～0.392，P＜0.001）是患者的保護因素。生存分析顯示Child-Pugh B級、BCLC C期和AFP≥400 ng/mL的肝癌患者PFS明顯縮短（圖1～3），而接受索拉非尼聯合ICIs治療的患者PFS延長（圖4）。

圖1 Child-Pugh分級A級與B級患者的PFS

圖2 BCLC分期B期與C期患者的PFS

圖3 AFP<400 ng/mL與≥400 ng/mL患者的PFS

圖4 聯合組與對照組患者的PFS

2.4 不良反應分析

兩組患者均無藥物相關性死亡時間發生，對照組和聯合組分別有5例和3例患者因藥物不良反應停藥，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者治療后均出現腹痛、發熱、惡心嘔吐、乏力、食欲減退等非特異性不良反應及皮膚瘙癢、手足反應等索拉非尼相關并發癥，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組高膽紅素血癥、蛋白尿、甲狀腺功能減退、肝功能損害等不良反應，差異無統計學意義（P＞0.05），但聯合組并發皮炎、腹瀉的病例明顯多于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。以上不良反應經休息、對癥治療或者停藥后癥狀均可緩解。

3 討論

臨床上，TACE 抵抗的發病率高達37.0%～49.3%[9]，對于這類中晚期肝癌患者，反復多次TACE治療不僅不能增加治療效果，反而增加肝臟功能負擔，增加肝功能衰竭的風險；及時、早期采用系統治療，有助于改善TACE抵抗患者的預后[10]。多項研究表明索拉非尼有助于改善TACE抵抗中晚期肝癌患者療效，但索拉非尼易于耐藥顯著影響了TACE抵抗中晚期肝癌患者的預后[11-12]。

表3 兩組患者不良反應比較[例（%）]

研究表明抗血管藥物聯合免疫治療能發揮協同抗腫瘤作用，其機制在于抗血管生成藥物能誘發腫瘤免疫應答，增強免疫檢查點抑制療效[13]；而ICIs改善腫瘤微環境中免疫抑制環境，有利于改善抗血管藥物的抗腫瘤作用[14]。臨床上，分子靶向藥物聯合ICIs治療的治療方案能使中晚期肝癌患者的客觀緩解率達到48%[15]。KEYNOTE-224研究結果也表明帕博利珠單抗能使索拉非尼耐藥患者的腫瘤無進展時間延長了4.9個月，生存時間延長了12.9個月[16]。本研究中，與對照組相比，聯合組的腫瘤反應性明顯增加，且腫瘤無進展時間延長，這說明了ICIs有利于提高索拉非尼治療TACE抵抗中晚期肝癌的療效。進一步分析發現Child-Pugh B級、BCLC C期、AFP ≥400 ng/mL是TACE抵抗肝癌患者PFS的獨立危險因素，而聯合治療方式是患者的保護因素，再一次證實了索拉非尼聯合ICIs能夠顯著延長患者的PFS。

安全性分析上，本研究發現兩組患者非特異性并發癥、索拉非尼相關并發癥發生率均無統計學差異，ICIs相關并發癥中，聯合組并發高膽紅素血癥、蛋白尿、甲狀腺功能減退、肝功能損害的病例數均較對照組增加，但差異均無統計學意義。聯合組并發皮炎、腹瀉、肌肉疼痛的發生率明顯增加，均屬于ICIs相關并發癥，治療過程中無藥物相關死亡事件發生。

但本研究仍存在以下不足：（1）由于多數患者腫瘤進展后治療方案不一致，無法完整隨訪，使得本研究中缺少總體生存時間的數據，該方案的總體生存時間仍需開展臨床病例對照研究加以驗證。（2）本研究為小樣本、單中心、回顧性研究。（3）存在一定的選擇偏倚，例如早期ICIs未納入醫保，經濟條件差的患者無法承擔ICIs的費用，而只能選擇單一索拉非尼治療。（4）隨訪時間相對較短，在后續研究中將繼續延長隨訪時間。

綜上所述，索拉非尼聯合ICIs治療提高TACE抵抗中晚期肝癌的腫瘤反應性，延長患者的腫瘤無進展時間，是一種有效、安全的治療方案。