急性非ST段抬高型心肌梗死患者遠期不良心血管事件危險因素篩選及預測評分系統構建

呂曉，李樹仁，李文靜，陳佳倫，劉冉，孟陽，苑智慧，郝瀟，白玉豪，羅飛

我國目前有超過100萬/年的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者住院治療，其中急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者住院率略有下降，急性非ST段抬高型心肌梗死（acute non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI） 患 者 住 院 率卻增長近3倍，STEMI與NSTEMI住院患者的比例從2007年的6.5∶1.0變為2012年的1.3∶1.0[1-2]。目前NSTEMI是ACS的主要類型，有超過70%的ACS患者為NSTEMI[3]。一項納入28 241例患者的研究發現，STEMI患者的院內死亡率顯著高于NSTEMI患者，但隨訪期間STEMI患者院外死亡率顯著下降，NSTEMI患者遠期死亡等不良事件風險明顯上升[4]。常見預測ACS患者遠期死亡等不良事件風險模型包括TIMI評分[5]、全球急性冠狀動脈事件注冊風險（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）評分[6]、PURSUIT 評分[7]、SYNTAX評分[8]等，上述評分多針對ACS患者院外半年、1年死亡等不良事件風險評估，STEMI與NSTEMI雖同屬于ACS，但其發病率及預后不良事件發生明顯不同，目前有關NSTEMI遠期預后不良的大型研究報道較少，預測評分系統的構建更是一片空白。本研究回顧性分析本院NSTEMI患者入院基線臨床資料，以期發現NSTEMI預后不良的獨立危險因素，旨在協助臨床醫生改善NSTEMI患者預后，提高其生存率。為了明確這些外在因素對NSTEMI預后的影響，本研究分析導致NSTEMI患者院外發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）外在危險因素并構建其評分系統，為進一步降低其MACE發生率提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月至2018年8月于河北省人民醫院入院診斷為NSTEMI的患者324例為研究對象。納入標準：肌鈣蛋白升高，心電圖ST段或T波動態演變（有或無癥狀），參照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）》[9]確診為NSTEMI。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎臟疾病和呼吸衰竭；（2）合并惡性腫瘤或結締組織病；（3）臨床信息不完整或失訪。本研究經河北省人民醫院倫理委員會審批〔倫理審查編號：（2019）科研倫審第（32）號）〕。

1.2 方法與觀察指標 收集患者一般資料，包括年齡、性別、Killip分級、入院時收縮壓和舒張壓、心率、心功能、既往病史〔陳舊性心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）史、冠狀動脈旁路移植術（CABG）史、溶栓史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性腎功能不全、陳舊性腦梗死、腦出血、貧血〕、吸煙（連續或累積吸煙超過6個月，并且入院前經?；蚺紶栁鼰煟?、飲酒（入院前每周至少飲酒1次）。記錄患者院內是否心力衰竭、GRACE評分、院內用藥〔阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、硝酸酯類、β-受體拮抗劑、他汀類、倍特類、依折麥布、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑〕、射血分數（EF）、血紅蛋白、白細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總蛋白、球蛋白、白蛋白、肌酐、腎小球濾過率、離子、血脂以及治療策略選擇情況。

對患者進行隨訪，隨訪方式為電話及門診復查，3個月1次，隨訪截至2020-09-01，觀察MACE及全因死亡發生情況。MACE包括復發心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、心源性休克、再次血運重建、冠心病死亡等。根據患者隨訪期間是否發生MACE分為MACE組和非MACE組。血運重建患者進行冠狀動脈造影檢查，術前予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或者替格瑞洛180 mg嚼服，根據病變的性質選擇器械及適當的支架行冠狀動脈支架植入術；未血運重建患者入院后均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或者替格瑞洛180 mg嚼服，行藥物保守治療。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。經單因素分析后，將P<0.05的變量納入Logistic回歸模型進行獨立影響因素篩選，預測評分系統的建立參照 SULLIVAN 等[10-11]設計的計分方法，基于回歸方程中各危險因素的β系數對其賦予相應分值，從而構建NSTEMI患者MACE發生的預測評分系統。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價預后風險評分對MACE的預測效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料 隨訪2～44個月，平均隨訪23.8個月，患者年齡（67.4±12.5）歲；男233例，女91例。MACE組138例，非MACE組186例。MACE組患者年齡、高血壓≥2級比例、院內口服倍特類比例、總蛋白、球蛋白、院內心力衰竭比例、未血管重建比例高于非MACE組，吸煙比例、腎小球濾過率、低密度脂蛋白、AST、AST/ALT、淋巴細胞計數、血紅蛋白低于非MACE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組男性、PCI史比例、陳舊性心肌梗死比例、飲酒比例、糖尿病比例、慢性腎功能不全比例、高脂血癥比例、貧血比例、腦血管病比例、收縮壓、舒張壓、心率、Killip>Ⅱ級比例、GRACE評分、院內用藥〔阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、硝酸酯類、β-受體拮抗劑、他汀類、依折麥布、ACEI、ARB、CCB、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑〕比例、EF、白蛋白、鉀、鈉、氯、鈣、肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、ALT、白細胞計數、血小板計數比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups of NSTEMI patients divided by long-term MACEs prevalence

（續表1）

2.2 NSTEMI患者發生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析 繪制總蛋白預測NSTEMI患者發生MACE的ROC曲線，根據約登指數得出截斷值為65.95 g/L。以有無發生MACE（賦值：有=1，無=0）為因變量，以表1差異有統計學意義及臨床有意義的指標為自變量：吸煙史（賦值：有=1，無=0）、Killip>Ⅱ級（賦值：是=1，否=0）、高血壓≥2級（賦值：是=1，否=0）、EF（賦值：實測值）、院內心力衰竭（賦值：有=1，無=0）、GRACE評分（賦值：實測值）、AST（賦值：實測值）、AST/ALT（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、總膽固醇（賦值：實測值）、低密度脂蛋白（賦值：實測值）、腎小球濾過率（賦值：實測值）、淋巴細胞計數（賦值：實測值）、血紅蛋白（賦值：實測值）、未血運重建（賦值：是=0，否=1）、年齡（賦值：實測值）、球蛋白（賦值：實測值）、總蛋白（賦值：≥65.95 g/L =1，<65.95 g/L=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：淋巴細胞計數〔OR=0.621，95%CI（0.408，0.946），P=0.026〕，血紅蛋白〔OR=0.983，95%CI（0.969，0.996），P=0.013〕，未血運重建〔OR=2.030，95%CI（1.153，3.573），P=0.014〕，總蛋白〔OR=2.412，95%CI（1.244，4.675），P=0.009〕是 NSTEMI患者發生院外MACE的獨立預測因素，見表2。

表2 NSTEMI患者發生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with the risk oflong-term MACEs in patients with NSTEMI

2.3 預測評分系統構建及其對NSTEMI患者發生MACE的預測價值 基于多因素Logistic回歸分析，納入淋巴細胞計數、血紅蛋白、未血運重建及總蛋白構建NSTEMI患者發生院外MACE的預測模型。建立危險因素的回歸方程為：logit（P）=3.98-0.476X1-0.018X2+0.88X3+0.708X4（注：X1表示淋巴細胞計數，X2表示血紅蛋白，X3表示總蛋白，X4表示未血運重建）。連續變量需轉化為分類變量，對淋巴細胞計數、血紅蛋白分組，每組為一類別。對于淋巴細胞計數分組，根據本院檢測參考范圍〔（1.1～3.7）×109/L〕分組，血紅蛋白分組結合貧血診斷原則分為3個亞組：≥120 g/L，90～119 g/L，58～89 g/L。確定各危險因素的基礎風險類別，記作WiREF，本研究將淋巴細胞計數（1.1～3.7）×109/L、血紅蛋白≥120 g/L、總蛋白≥65.95 g/L、血運重建歸為基礎風險類別，在評分系統中記為0分，危險度越高賦值越大。結合多因素Logistic回歸模型估計的回歸系數βi，以及危險因素各組的參考值Wij，計算危險因素的每一分組與基礎風險參考值WiREF 之間的距離D，計算公式為D=（Wij-WiREF）×βi。設定評分工具中每記1分時，對應的各個危險因素變化的常數。本研究中，設定血紅蛋白（-10）時記為1分，常數B=-10×βi=-10×-0.018=0.18。計算危險因素每一個分類所對應的分值，計算公式為分值（Pointsij）=D/B，總分21分，最終NSTEMI患者發生MACE危險評分表如表3所示。采用基線數據完整的患者，對評分系統進一步回代驗證。選擇約登指數最大者作為預測截斷值，即9分。本危險評分系統對NSTEMI患者發生MACE預測價值的ROC曲線下面積（AUC）為0.704，靈敏度0.742，特異度0.641，見圖1。

表3 各組參考值及基礎風險參考值Table 3 Reference values for risk factors and underlyingrisksfor long-term MACEsin NSTEMIpatients with and without revascularization

圖1 評分系統評價NSTEMI患者發生MACE事件的預測價值Figure 1 Value of the predictive scoring system for long-term MACEs in patients with NSTEMI

3 討論

目前有許多評分用于預測ACS患者遠期死亡等不良事件風險，其中應用最為廣泛的是GRACE評分。與GRACE評分相比，本研究有如下特點：首先，GRACE評分用于ACS患者，而本研究針對NSTEMI患者構建評分系統。其次，與GRACE評分終點事件“6個月全因死亡”不同的是，本研究探討患者遠期MACE發生情況，明顯延長患者終點事件觀察時間，且終點事件定義為2年以上隨訪期間MACE及全因死亡情況。隨ACS治療方式不斷改進，NSTEMI 死亡率降低，存活的NSTEMI患者是遠期不良心血管事件發生的高危人群，因此有必要進一步構建NSTEMI患者遠期預后的風險評估模型。第三，GRACE 評分構建時間較早，構建評分的人群來自1999年4月至2002年3月注冊登記的研究[12]。本研究探討目前NSTEMI人群的遠期預后因素。隨著NSTEMI診斷標準制訂、胸痛中心的建立、治療模式不斷改進及患病人群年輕化，早期PCI從9%（1995年）增加到60%（2015年），6個月死亡率從1995年的17.2%降至2010年的6.9%和2015年的6.3%[13]；NSTEMI患者遠期死亡危險因素也在發生變化。最后，歐美人和亞洲人NSTEMI患者特征存在巨大差異，與STEMI患者急診再灌注治療相反，NSTEMI患者血運重建策略在中國遠非標準化，且GRACE評分中納入中國及亞洲地區患者較少[12，14]。亞洲占世界人口數60%以上，且ACS是主要死因之一，然而目前尚無針對中國 NSTEMI患者遠期預后的危險因素及構建預測評分系統的大型研究。因此構建針對目前亞洲 NSTEMI患者風險評分十分必要。

本研究選取出院診斷為NSTEMI患者作為研究對象，回顧性分析其遠期MACE發生影響因素及預測評分系統構建。研究結果提示，中位隨訪時間23.8個月、終點事件發生率42.6%，與一項包含890例患者中位隨訪時間31個月的研究一致[15]?；颊呓邮苎\重建41.4%，與CAMI注冊研究[16]一致。進一步分析影響NSTEMI遠期MACE發生影響因素提示，未血運重建、血紅蛋白、總蛋白、淋巴細胞計數是遠期MACE發生的影響因素，總蛋白、未血運重建是其危險因素，血紅蛋白、淋巴細胞計數是其保護因素。一項隨訪24個月、納入5 509例NSTEMI患者、以全因死亡為終點事件的研究[17]同樣提示血運重建、血紅蛋白是其獨立影響因素。國內外研究[18-19]均建議NSTEMI進行血運重建以改善院內死亡率及遠期預后。

本研究篩選出4項與遠期MACE發生相關的因素，以各因素在Logistic回歸方程中β系數為基礎構建了總分值為21分和預測截斷值為9分的遠期MACE發生預測評分系統。當總分值≥9分時，患者發生遠期MACE的可能性較大。

綜上所述，在NSTEMI患者中，遠期MACE發生較為常見。未血運重建、血紅蛋白、總蛋白、淋巴細胞計數是NSTEMI患者遠期MACE發生獨立影響因素，對其遠期預后有重要評估價值。本研究構建總分21分，預測截斷值9分的遠期MACE發生預測評分系統，該評分系統具有較好的預測效能，應用簡便，有一定的臨床應用價值。

本研究局限性：

（1）本研究僅初步建立了遠期MACE發生預測評分系統，未發現肌酐、腎小球濾過率、心肌梗死病史、年齡等其他相關影響因素的價值，尚待進一步驗證。（2）研究為回顧性，樣本量較少，因地域、環境等區別，其準確性有待多中心大樣本研究驗證。

作者貢獻：呂曉進行文章的構思與設計，統計學處理，撰寫論文；李樹仁進行研究的實施與可行性分析，英文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；李文靜、陳佳侖、劉冉、孟陽進行數據收集及患者隨訪；苑智慧、郝瀟進行數據整理；白玉豪進行結果的分析與解釋；羅飛進行論文的修訂。

本文無利益沖突。