喹硫平聯合丙戊酸鎂緩釋片對雙相情感障礙躁狂發作患者血清BDNF、GDNF及炎性因子水平的影響

斯亮，王燕燕，盧遠波

(1.武漢市精神衛生中心精神科，湖北 武漢 430014；2.宣城市第四人民醫院精神科，安徽 宣城 242000)

雙相情感障礙是一種嚴重的精神疾病，以抑郁、躁狂或二者混合發作為主要特征，存在自殘、自殺傾向，影響1%～2%的人口，以女性較為常見，應及時采取有效措施治療[1]。丙戊酸鎂緩釋片是臨床常用的抗躁狂藥物，具有生物利用度高、不良反應風險低及血藥濃度穩定等優點，現已廣泛應用于雙相情感障礙的臨床治療中[2]。喹硫平是主要的治療精神分裂癥的臨床藥物，也是目前唯一被FDA批準用于雙相情感障礙患者躁狂急性發作的單藥[3-4]。目前，二者聯合用于治療雙相情感障礙躁狂發作患者的相關研究主要集中在改善躁狂狀態方面。本研究旨在從改善血清腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子(glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)及降低炎性因子水平方面探討喹硫平聯合丙戊酸鎂緩釋片的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2019年12月武漢市精神衛生中心收治的80例雙相情感障礙患者為研究對象。本研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。納入標準：(1)符合雙相情感障礙診斷標準[5]；(2)倍克-拉范森躁狂量表(bech-Rafaelsdn Mania Rating Scale，BRMS)評分>22分；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)合并其他神經系統疾病；(2)合并惡性腫瘤；(3)合并內分泌疾病；(4)合并其他疾病導致的精神障礙；(5)哺乳期、妊娠期婦女。根據治療方案將研究對象分為丙戊酸鎂治療組(對照組，n=40)和喹硫平聯合丙戊酸鎂治療組(觀察組，n=40)。對照組中，男性18例，女性22例；年齡18～64歲，(41.57±11.24)歲；病程6個月～10年，平均(5.33±3.15)年。觀察組中，男性15例，女性25例；年齡18～65歲，平均(41.86±11.09)歲；病程6個月～11年，平均(5.40±3.62)年。觀察組和對照組性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組患者口服丙戊酸鎂緩釋片(湖南省湘中制藥有限公司)治療，每次250 mg，2次/d，可根據患者的癥狀表現適當調整藥量，不超過750 mg/d；觀察組患者在對照組治療的基礎上聯合口服富馬酸喹硫平片(Astra Zeneca UK Limited)治療，2次/d，第1、2、3、4天總劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg、300 mg；4 d后，300～450 mg/d。兩組患者均治療8周后評估療效。

1.2.2 觀察指標 (1)治療前、治療8周后，采用BRMS評分評估患者躁狂程度，分數范圍0～44分，分數越高表示患者躁狂程度越嚴重。(2)參考《雙相障礙防治指南》中治療前后BRMS分差評估治療效果，療效指數=(治療前BRMS總分-治療后BRMS總分)/治療前BRMS總分×100%。臨床痊愈：療效指數≥75%；顯效：50%≤療效指數≤74%；有效：25%≤療效指數≤49%；無效：療效指數<25%。總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/總數×100%。(3)治療前及治療8周后，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清BDNF、GDNF、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-10水平，ELISA試劑盒購自武漢艾美捷科技有限公司，操作步驟按照說明書要求進行。(4)記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療前后BRMS評分比較

治療前，觀察組和對照組BRMS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，觀察組BRMS評分低于對照組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組治療前、后BRMS評分比較分)

2.2 兩組治療效果比較

觀察組臨床總有效率(95.00%)高于對照組(80.00%)，差異有統計學意義(P=0.043)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.3 兩組治療前后血清BDNF、GDNF水平比較

治療前，兩組血清BDNF、GDNF水平沒比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，兩組血清BDNF、GDNF水平均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前、后血清BDNF、GDNF水平比較

2.4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

治療前，觀察組和對照組血清TNF-α、IL-1β、IL-10水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-10水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組血清TNF-α、IL-1β低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前、治療8周后血清TNF-α、IL-1β、IL-10水平比較

2.5 兩組治療期間不良反應發生情況比較

對照組有14例(35.00%)發生嗜睡、便秘、頭暈、口感及食欲減退等不良反應，觀察組有13例(32.50%)發生不良反應；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

雙相情感障礙是一種反復發作的精神疾病，通常在青年時期發病。雙相情感障礙躁狂發作患者一般表現為躁狂和抑郁常反復循環或交替出現[6]，常需要住院治療，其治療成本較高。在雙相情感障礙患者中，10%～20%的患者有過嚴重的自殺企圖，10%～20%的患者自殺[7]。早期干預策略的實施可能有助于改變疾病的結局，且避免對患者產生潛在的不可逆轉傷害。喹硫平是二苯并噻嗪衍生物，為一種非典型抗精神病藥物，最初用于治療精神分裂癥。對喹硫平治療精神分裂癥的系統回顧表明，喹硫平在治療陽性癥狀和一般精神病理方面與第一代抗精神病藥物一樣有效，且在心電圖異常、錐體外系反應、催乳素水平異常和體重增加方面的副作用較少，喹硫平不僅被批準用于精神分裂癥的治療，而且被加拿大等國家相關指南推薦為雙相情感障礙一線治療[8]。BRMS主要用于評估躁狂狀態患者的病情嚴重程度及療效，本研究發現治療8周后，觀察組BRMS評分低于對照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對照組，提示在丙戊酸鎂緩釋片的基礎上聯合應用喹硫平有利于提高治療效果。鄒旭明等[9]指出，喹硫平用于治療雙相情感障礙抑郁發作患者的療效及臨床癥狀改善情況優于丙戊酸鎂。龐蓉等[10]認為，聯用喹硫平有利于改善雙相情感障礙患者焦慮、抑郁狀況以及睡眠質量，與本文研究結果一致。分析原因可能是由于喹硫平提高了大腦皮層的局部水平區域的藥物濃度，對D1受體持續性激活所引起的氨基丁酸分泌具有抑制作用。此外，研究[11-12]表明，在心境穩定性藥物等方面，喹硫平可有效提高丙戊酸鎂的敏感程度，從而促進局部丙戊酸鎂對于神經元間質成分或者遞質成分相結合，因此在丙戊酸鎂緩釋片的基礎上聯合喹硫平可能有利于增強局部藥物濃度的滲透效果，降低躁狂程度，提高治療效果。

BDNF與GDNF在保證海馬網絡的完整性以及對神經營養再生過程中扮演重要角色[13]，近年來研究[14-15]發現其水平除了與注意力、學習記憶等認知功能密切相關外，還與情感障礙性精神疾病的發作密切相關。本研究中，治療8周后，觀察組血清BDNF、GDNF水平高于對照組(P<0.05)，與肖文煥等[16]研究結論基本一致。雙相情感障礙的生理病程中存在炎性因子的參與，TNF-α、IL-1β作為前炎癥性細胞因子，與雙向情感障礙患者躁狂發作密切相關[17]。本研究中，觀察組血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組(P<0.05)，李嘉等[18]發現在丙戊酸鎂緩釋片治的基礎上聯合應用富馬酸喹硫平片治療雙相情感障礙患者4周后，聯合組療效更明顯，且炎性因子水平低于單藥組，與本研究結果基本一致。頭暈、嗜睡、直立性低血壓、心悸、口干、食欲不振和便秘等是喹硫平片的主要不良反應，但在本研究中，兩組嗜睡、便秘、頭暈、口感及食欲減退等發生率之間無統計學差異，提示增服喹硫平并未增加不良反應的發生風險，與李嘉等[18]研究結論一致。但是，本研究仍存在著不足之處，研究病例樣本量受限，且僅對短期療效進行評價，因此還需要大樣本多中心試驗對研究結果進行驗證。

綜上，喹硫平聯合丙戊酸鎂緩釋片可有效提高雙相情感障礙躁狂發作患者治療效果，改善血清BDNF、GDNF及炎性因子水平，且未增加不良反應的發生風險。