右美托咪定聯合肺保護性通氣策略對胸腔鏡下肺癌根治術后肺功能及應激反應的影響

劉飛，李立英，侯俊德

(邯鄲市中心醫院麻醉科，河北 邯鄲 056000)

單肺通氣在胸科手術中有廣泛應用，隨著對單肺通氣相關性肺損傷的逐漸重視，肺保護性通氣策略已在臨床得以應用。在胸科手術單肺通氣麻醉中實施肺保護性通氣策略，不僅可減輕機體氧化應激，還有助于減少術后肺部并發癥[1-3]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，能夠通過抑制炎性應激反應、抵抗缺血再灌注損傷進而產生良好的肺保護作用[4]。譬如，右美托咪定能夠減輕胸腔鏡肺葉切除術患者肺組織炎癥反應，從而減輕急性肺損傷，并可提高氧合指數(oxygenation index，OI)，改善呼吸力學指標[5]。肺癌患者術后存在不同程度的免疫抑制[6]，而目前右美托咪定聯合肺保護通氣策略對肺癌手術患者早期免疫功能影響尚未見報道。鑒于此，本研究擬評價右美托咪定聯合肺保護通氣策略對胸腔鏡下肺癌根治術后患者的炎癥應激反應、肺功能及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月邯鄲市中心醫院120例擇期行胸腔鏡肺癌根治術患者為研究對象。納入標準：(1)年齡40～75歲；(2)體質量指數(body mass index，BMI)18～28 kg/m2；(3)美國麻醉醫師協會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為I～III級；(4)術前肺功能檢查正常。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎疾病者；(2)術前合并肺部感染者；(3)術前已行放化療治療者；(4)既往有肺氣腫病史或哮喘病史者；(5)凝血功能異常者；(6)合并自身免疫性疾病者。按照不同干預措施將所有患者分為對照組(n=60)與觀察組(n=60)。兩組一般資料比較，差異具有統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究通過醫院倫理審批，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 麻醉方法

入室后，予以經鼻導管吸氧，開放靜脈通路，予以乳酸鈉林格液6 mL·kg-1·h-1輸注，常規監測心電圖(electrocardiogram，ECG)、血壓(blood pressure，BP)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、體溫及Narcotrend數值。局麻下于橈動脈(非術側)進行穿刺置管并監測有創血壓，并行頸內靜脈(術側)穿刺置管監測中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，維持CVP為5～10 cm H2O。麻醉誘導：依次予以依托咪酯(江蘇恩華藥業股份有限公司)0.3 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司)0.4 μg/kg、羅庫溴銨(河北柏奇藥業有限公司)0.8 mg/kg，麻醉滿意后，插入左側雙腔支氣管導管，插管成功后用纖維支氣管鏡定位，接上麻醉機行機械通氣，患者均采用肺保護通氣模式，參數設置：雙肺通氣時的潮氣量(tidal volume，VT)為8 mL/kg，呼吸頻率(respiratory rate，RR)為12～14次/min；單肺通氣時的VT為6 mL/kg，RR為14～16次/min，呼氣終末正壓(positive end expiatory pressure，PEEP)為5 cm H2O，吸入氣中的氧濃度分數(fraction of inspiration oxygen，FiO2)為100%，吸呼比(inspiratory/expiratory，I∶E)=1∶2，氧流量為1～2 L/min，呼氣末二氧化碳(fractional pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)維持35～45 mmHg。麻醉維持：予以丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司)，血漿靶濃度分別為2～4 mg/mL和2～4 ng/mL，并予以1%七氟醚(上海恒瑞醫藥有限公司)間斷吸入，維持腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)為40～50。術中維持平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)波動幅度不超過基礎值的20%，按需追加維庫溴銨0.02～0.03 mg/kg。

觀察組于麻醉誘導前10 min即開始予以右美托咪定0.3 μg/kg·h靜脈泵注，并持續至手術結束；對照組則予以等量生理鹽水持續靜脈泵注。

1.3 觀察指標

于術前雙肺通氣時(T0)、單肺通氣30 min(T1)、單肺通氣90 min(T2)及術畢(T3)分別采集患者頸內靜脈血，采用血氣分析儀(Gem premier 3000型)進行血氣分析，計算OI、肺順應性(compliance of lung，CL)，其中OI=PaO2/FiO2，CL=VT/Pmax-Pmin；采用酶聯免疫吸附法檢測血清轉化生長因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。于術前及術后24 h，采集靜脈血2 mL，應用流式細胞儀(FC500)進行CD3+、CD4+、CD8+的測定，計算CD4+/CD8+比值。此外，記錄兩組術后48 h內肺部并發癥情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 手術一般情況

兩組手術部位、手術時間、單肺通氣時間、輸液量及失血量對比，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組手術一般情況比較

2.2 血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平

兩組不同時間點血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平經重復測量方差分析顯示，組間變化趨勢對比，差異有統計學意義(P<0.05)，且在T1、T2、T3時間點對比上，觀察組TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時間點血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平比較

2.3 肺順應性指標

兩組不同時間點PaO2、OI、CL經重復測量方差分析顯示，組間變化趨勢對比，差異有統計學意義(P<0.05)；且在T1、T2、T3時間點，觀察組PaO2、OI、CL水平均高于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不同時間點肺順應性指標比較

2.4 T淋巴細胞亞群

兩組術前T淋巴細胞亞群比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后24 h CD3+、CD4+及CD4+/CD8+相比術前均降低(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組手術前后T淋巴細胞亞群比較

2.5 術后肺部并發癥

術后48 h內，兩組術后肺部并發癥發生率對比，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組低于對照組。見表6。

表6 兩組術后肺部并發癥比較 [n(%)]

3 討論

單肺通氣近年已成為胸科手術麻醉的常見通氣方式，但術式、麻醉及單肺通氣均易引起肺臟出現急性損傷，通過機體炎癥與氧化應激反應誘發肺泡水腫和肺間質，引起肺毛細血管通透性發生改變，進而加重肺臟損傷，并增加術后肺部并發癥風險[7-8]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，能夠通過與α2受體相結合而抑制交感神經，減少去甲腎上腺素的釋放，下調神經元突觸的興奮性，進而發揮鎮痛、鎮靜、抗焦慮等多重作用而在圍手術期麻醉中有著廣泛應用[9]。近期有研究[10-11]顯示，右美托咪定可通過激活TGF-β /Smad 信號通路、抑制炎癥反應、抗氧化應激等多種途徑在圍術期發揮肺保護作用。

在急性肺損傷發生過程中，炎癥應激反應會引起大量的炎癥介質產生，其中TGF-β1是一種多功能炎癥細胞因子，細胞中TGF-β1升高，是導致急性肺損傷發生發展的關鍵因素[12]。IL-6、TNF-α均是重要炎癥介質，也是應激反應的敏感標志物，可調節機體炎癥及免疫反應。在機械通氣相關性損傷中，IL-6、TNF-α水平變化能夠較好地反映肺臟損傷程度，且其表達水平與肺損傷程度呈正相關[13]。本研究顯示，T0～T3時間點，兩組血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平呈增高趨勢，而在T1、T2、T3時間點，觀察組TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，這可能是因為單肺通氣過程中出現急性肺損傷，機體產生大量炎癥介質，而右美托咪定具有肺臟保護作用，使得炎癥介質的產生減少，因此觀察組炎癥應激反應輕于對照組，與Dong等[14]研究相似。

手術、單肺通氣等可誘發組織炎癥反應，大量炎癥因子進入肺泡，使得肺泡-毛細血管屏障遭到破壞，通透性發生改變，引發間質水腫，這會導致肺臟換氣、彌散功能降低。此外，單肺通氣時，萎陷側肺通氣減少會引起機體出現低氧血癥，致使肺通氣失衡。同時，在缺氧情況下，肺泡會代償性收縮肺血管，減少肺組織血流量從而實現肺通氣/血流的平衡[15]。右美托咪定能夠與血管平滑肌α2-2B受體結合引起血管收縮，進而改善肺部血流分布，調節通氣/血流平衡及氧合功能[16]。PaO2用于反應肺臟氧合功能，對于肺功能狀態有重要評估意義；OI主要用于反映肺臟換氣功能，其值越大則提示肺臟換氣功能越好；CL則是反應肺臟順應性的重要指標。本研究顯示，在T1、T2、T3時間點對比上，觀察組PaO2、OI、CL水平均高于對照組，提示右美托咪定能夠改善肺臟順應性及呼吸功能，這與Lee等[17]報道類似。機械通氣時患者肺順應性越好，術后肺部并發癥發生率越低[18]。本研究顯示，觀察組術后肺部并發癥發生率低于對照組，提示右美托咪定能夠減少胸腔鏡肺癌根治術患者術后肺部并發癥發生，其機制可能與減輕炎癥反應、改善肺順應性有關。

肺癌患者術后存在不同程度的免疫功能抑制，其發生與手術、麻醉及炎癥應激反應有關。減輕術后免疫抑制對于改善肺癌手術患者預后有著重要意義。靜脈輸注右美托咪定對腫瘤手術患者術后早期免疫功能有保護作用[19]。T淋巴細胞在細胞免疫過程中發揮著重要作用，其中CD3+細胞主要反映機體細胞免疫的總體狀態，CD4+細胞對其前體細胞有著輔助、誘導作用，起著調節免疫反應作用；CD8+細胞則發揮負調節作用，對機體免疫應答發揮抑制作用；CD4+/CD8+比值下降提示T淋巴細胞亞群失衡，存在細胞免疫抑制。本研究顯示，兩組術后24 h CD3+、CD4+及CD4+/CD8+相比術前均降低，提示患者術后存在細胞免疫抑制，而觀察組術后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于對照組，說明右美托咪定具有免疫保護作用，能夠減輕患者術后免疫功能抑制，這與員勃等[20]研究結果類似。

綜上，在胸腔鏡下肺癌根治術中，右美托咪定聯合肺保護性通氣策略可能通過抑制炎癥應激反應減輕患者圍術期的肺臟損傷，減少術后肺部并發癥，并能夠有效減輕術后早期細胞免疫功能抑制，對于促進患者術后恢復有著重要意義。本研究樣本量較小，仍有待大樣本量及更豐富指標的研究來進一步驗證右美托咪定聯合肺保護性通氣策略的應用價值。