脂肪因子Omentin-1與妊娠期糖尿病的研究進展

邊秀平 吳艷莉 李茹 孫敬霞

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定義為妊娠期間發病或首次檢測到的任何程度的葡萄糖耐受不良。它是孕婦最常見的代謝紊亂，是圍產期醫學的主要問題之一。GDM對母兒危害嚴重，可導致難產、產后出血、巨大兒、胎兒畸形等，高達60%的GDM女性在懷孕后的10年內發展為2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)[1]。GDM女性的后代在晚年患有肥胖、代謝綜合征(metabolic syndrome)和T2DM的風險更高。因此，研究GDM的相關發病機制及預防手段對人類身體健康乃至社會發展具有重要價值。Omentin-1主要來源于人類脂肪組織及胎盤組織[2]，因其可改善胰島素抵抗(insulin resistance,IR)而受到廣泛關注。本文主要從Omentin-1、Omentin-1與T2DM、Omentin-1與GDM三方面進行綜述。

一、Omentin-1

1. Omentin-1與肥胖：2003年，Omentin-1首次由Yang等[3]從內臟網膜脂肪組織中分離并鑒定出，并證明用重組的Omentin-1處理可以提高胰島素刺激的葡萄糖轉運，這表明Omentin-1可以提高胰島素敏感性，改善IR。Omentin-1是一種新型分泌蛋白，具有胰島素敏感性作用，并與肥胖和肥胖相關的疾病有關，如IR和糖尿病(diabetes mellitus)。有兩種高度同源的Omentin，即Omentin-1和Omentin-2。其中Omentin-1是人血漿中的主要循環形式，它與肥胖、T2DM[4]和MS[5]等有關。肥胖患者血循環中Omentin-1水平與內臟肥胖呈負相關即Omentin-1隨著內臟肥胖程度的增加而降低[6]，肥胖特別是內臟肥胖與IR、高血糖、血脂異常和高血壓密切相關，去除內臟脂肪組織可改善胰島素敏感性[7]。與健康女性相比，Omentin-1在病態肥胖女性的內臟脂肪中表達水平明顯降低，并且與慢性炎癥呈負相關。在青少年和兒童中也發現了Omentin-1與肥胖之間類似的關系[8]。隨著研究的不斷深入，有學者發現有氧運動后，超重和肥胖受試者的腰圍(waist circumference，WC)、體脂百分比、空腹血糖和IR顯著降低，而血清Omentin-1濃度顯著增加[9]。

2. Omentin-1與內臟脂肪深度(visceral adipose thickness,VAT):研究顯示，妊娠早期超聲測量的VAT與妊娠晚期的葡萄糖激發試驗陽性密切相關，并且與體質指數(body mass index,BMI)無關[10]。使用實用且經過驗證的基于超聲的篩查方法來量化常規胎兒頸部透明層評估時的VAT[11]發現在妊娠11至14周，由訓練有素的超聲技師測量VAT即從腹直肌的內邊緣到腹主動脈的前壁之間的距離。結果顯示妊娠早期的VAT與高血糖、血脂異常、高舒張壓和IR相關，與皮下組織深度(subcutaneous tissue thickness)、BMI和WC相比，只有VAT與IR相關，VAT似乎比BMI預測GDM的敏感性更高，預測GDM的最佳截止點是VAT19.5 mm[12]。縱觀國內外研究，目前還沒有將血循環中Omentin-1水平與孕早期VAT相結合來預測GDM的相關研究，無疑為GDM的早期預測提供了新思路。

二、Omentin-1與T2DM

T2DM是一種代謝紊亂性疾病，通過減少胰腺β細胞的胰島素分泌、IR和高血糖來實現，其患病率有逐年上升的趨勢，主要與肥胖和不良生活習慣有關。國內外研究表明肥胖尤其是一級或二級親屬患有糖尿病已經是公認的T2DM臨床高危因素[13]。腹部脂肪增加導致脂肪因子的分泌異常，而脂肪因子對糖脂代謝、IR、DM等有重要影響。因此，與肥胖相關疾病的新型脂肪因子受到廣泛關注。脂肪因子Omentin-1基因表達于1q22-q23區域，該區域與不同人群的T2DM有關[14]。據報道T2DM、葡萄糖耐受不良、MS和肥胖者的Omentin-1水平下降，并與IR和肥胖參數呈負相關[15]。研究指出當肥胖與T2DM相結合時，Omentin-1基因表達水平在肥胖個體中降低更明顯，降低的Omentin-1基因表達可能有助于IR的潛在病理生理學。一項Meta分析顯示T2DM婦女中大約有30%曾有GDM 病史[16]。

三、Omentin-1與GDM

1. Omentin-1參與GDM的可能機制：在臨床研究中，肥胖、葡萄糖調節受損、DM患者的循環Omentin-1濃度已顯示出降低，鑒于這些臨床關聯，Omentin-1作為GDM發病機制的可能促成因素而受到關注。GDM是多因素共同作用的結果[17]，具體發病機制尚未明確，據報道其與T2DM較為相似，IR及由IR帶來的糖脂代謝紊亂是目前公認的GDM發病的生理病理基礎之一。目前眾多研究認為，IR主要由受體后信號傳導的異常引起[18-19]，胰島素受體的信號傳導主要經過兩個途徑，即PI3K 途徑和 Ras-絲分裂原激活的蛋白激酶( Ras-MAPK) 途徑。PI3K 途徑是胰島素受體信號傳導的經典途徑，也是胰島素對代謝調節的主要途徑，主要作用于葡萄糖攝取、糖原合成和降解的調節; Ras-MAPK途徑主要與基因轉錄的調控有關，主要作用于細胞生長和分化的調節[20]。兩條途徑相互獨立，在一定條件下，也能相互激活。胰島素受體底物( insulin receptor substrate)是胰島素信號通路的關鍵物質。目前已發現的IRS分子包括4個亞型( IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4) 。其中IRS-1的缺失是GDM中IR發病的主要因素，IRS-1的表達可能與具有T2DM家族史的患者密切相關，IRS-1 表達不足或者磷酸化異常可導致IR[21]。此外，研究顯示在IR早期可引發大量前炎癥細胞因子產生炎癥反應，Omentin-1作為一種抗炎脂肪因子[22]，能通過抑制C反應蛋白(c-reactive protein)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha)誘導的表皮細胞內的核轉錄因子(nuclear factor kappa)的活化來控制炎癥反應，但隨著炎癥細胞反應擴大以及慢性化，Omentin-1的生物合成受到抑制，Omentin-1水平降低，炎癥細胞因子的釋放增強，炎癥過程慢性化，從而使 IR 加重。

2. Omentin-1與GDM：人體妊娠中Omentin-1的生物學功能尚不清楚，盡管目前一些觀察性研究已經描述了母體Omentin-1水平與GDM之間的關系，但數據較少且存在爭議。2003年Yang[3]等首次描述了Omentin-1并證明其可以改善胰島素敏感性。2007年Batista[23]等的研究顯示Omentin-1mRNA水平與Omentin-1血漿水平呈正相關且其血漿水平和脂肪組織基因表達隨著內臟肥胖而降低，表明內臟脂肪中Omentin-1基因表達的調節可以預測Omentin-1的循環水平。直到2012年Omentin-1與GDM的研究有了突破性進展，該研究顯示胎盤也可分泌Omentin-1，相應的免疫組織化學證明它主要定位于合體滋養細胞層和內皮細胞，從預先存在的母體肥胖的女性獲得的胎盤和脂肪組織中Omentin-1的基因表達顯著降低；與脂肪組織相比，胎盤中Omentin-1的釋放更大。然而也有研究顯示與SAT相比，VAT中的Omentin-1 mRNA表達顯著更高，并且其在胎盤中的表達可忽略不計。國內外相關顯示與正常葡萄糖耐量(normal glucose tolerance)女性相比，GDM女性的Omentin-1水平顯著降低[24-25]；其他研究顯示GDM和NGT女性之間的Omentin-1水平沒有差異[26-27]，在兩組中整個妊娠期間Omentin-1水平均下降。GDM患者血清Omentin-1水平低于健康孕婦，隨妊娠進展，母體血漿中Omentin-1逐漸降低，妊娠11周時的Omentin-1水平較高，妊娠28周時降至最低，并維持至產后7周左右[2,25,28]。至今為止已證明胎盤可以分泌Omentin-1[29-30]，但其在胎盤中的表達程度尚無定論。已知在內臟脂肪中Omentin-1基因表達與其血漿水平呈正相關，若胎盤中Omentin-1的基因表達與其血漿水平也呈線性相關，就可以通過孕早期測定血循環中Omentin-1水平來預測GDM的發生，當然這一假設有賴于大規模臨床試驗研究來進一步驗證。

3.Omentin-1與其他：研究顯示血漿Omentin-1濃度與BMI、WC和IR評估的穩態模型(homeostasis model assessment of insulin resistance)之間存在顯著負相關，而循環總血清脂聯素濃度和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein)與血漿Omentin-1值呈正相關，這提示肥胖與Omentin-1和脂聯素之間的反比關系可能表明某種類似的調節。脂聯素與GDM相關的研究最為廣泛，鑒于Omentin-1與脂聯素之間的強相關性，可以參照脂聯素的研究方法來進一步研究Omentin-1與GDM的相關性，同時也可以將Omentin-1與脂聯素聯合起來預測GDM的發生。此外一項關于絕經后骨質疏松癥婦女的Omentin-1水平的研究[31]顯示，Omentin-1和維生素D水平之間存在正相關,二者之間的線性關系表明脂肪組織是維生素D效應的靶組織之一。據報道低維生素D與肥胖、IR和T2DM的病因有關[32-33]，維生素D缺乏癥在妊娠期很常見，可能導致血糖調節異常。研究發現[34]孕早期維生素D狀態，尤其是25[OH]D3，與GDM風險呈負相關，多種生物學機制提示GDM發病機制中維生素D不足或缺乏。鑒于GDM患者血循環中的Omentin-1水平降低，維生素D和Omentin-1之間相關性值得進一步研究。

四、結論與展望

盡管GDM發展中涉及的細胞機制尚未明確，但IR增加是其主要發病機制之一。Omentin-1在維持身體代謝和胰島素敏感性方面起著至關重要的作用，并且具有抗炎抗動脈粥樣硬化和心血管保護等作用；血清Omentin-1水平與高糖、高脂、高胰島素血癥及不同程度IR存在明顯相關性，并且血清Omentin-1主要受影響于GDM的糖脂代謝紊亂、IR狀態和孕前肥胖，據此推測脂肪因子Omentin-1可能參與了GDM患者糖、脂代謝紊亂及IR的形成，但具體機制有待探討。

綜上所述，GDM嚴重危害母兒健康，目前推薦多種方法聯合篩查，以提高GDM的檢出率。盡管國內外已大量開展早期篩查GDM的相關研究，但仍未達成一個符合醫學價值和衛生經濟學的適宜方案。脂肪因子Omentin-1在GDM中作用的發現為GDM的早期預測提供了新思路，超聲測量腹部VAT經濟安全，胎盤組織易于獲取，若能證明血循環中Omentin-1的水平與腹部VAT和胎盤中Omentin-1基因表達之間的相關性，就可以通過孕早期測定血循環中Omentin-1的水平及腹部VAT來聯合預測GDM的發生，從而做到早發現早診斷和早治療，改善GDM的母兒預后。此外，關于Omentin-1在GDM中的作用，可以從脂聯素、維生素D等方面進行進一步研究。