術前NLR、PLR和CA125水平對子宮內膜癌預后的評估價值

高敏 王巍 宋楠 張乃懌 鄭虹 高雨農

子宮內膜癌是發達國家女性生殖系統最常見的惡性腫瘤。中國的發病率近年來也逐漸升高，北京、上海等發達城市子宮內膜癌的發病率已超過宮頸癌，成為婦科惡性腫瘤中發病率最高的腫瘤。近年來，研究證實，腫瘤的發生與機體的免疫炎癥反應關系密切。中性粒細胞增多、淋巴細胞減少和血小板增多是最常見的全身性改變[1-2]。系統性炎癥反應(SIR)，如淋巴細胞減少，導致中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)增加，被認為是腫瘤進展和侵襲的機制之一[3-5]。一些研究表明，NLR、血小板與淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)可能與肺癌、乳腺癌、胰腺癌和非小細胞肺癌等實體腫瘤的不良預后有關[6-9]。然而，有關系統性炎癥反應對子宮內膜癌預后的影響研究較少。本研究旨在通過回顧性分析探討NLR、PLR和CA125對子宮內膜癌預后的評估價值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2010年10月至2013年11月在北京大學腫瘤醫院接受治療的145例子宮內膜癌患者的臨床資料。所有患者均接受了手術治療，手術范圍包括全子宮切除術、雙側附件切除術、盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結切除術。采用FIGO 2009年的子宮內膜癌手術病理分期標準確定分期[10]。臨床病理資料包括患者年齡、分期、組織學類型、病理分級、肌層浸潤深度、淋巴結轉移、淋巴脈管間隙受累(LVSI)、復發和生存時間等。

患者年齡30～77歲，平均年齡(53.4±7.9)歲。 145例患者中有118例 (81.4%) 組織學類型為 I型子宮內膜癌，27例 (18.6%) 組織學類型為II 型子宮內膜癌。 FIGO分期I/II期患者121例，占83.4%；FIGO III/IV 期24例，占16.6%。145例患者中，病理分級為1級和2級者總計97例，占66.9%，病理分級為3級者48例，占33.1%。

二、方法

1. 檢查方法及隨訪情況：所有患者于術前1周內行血常規及血清CA125檢查，根據血常規結果計算NLR和PLR。 NLR定義為中性粒細胞數與淋巴細胞數比值，PLR定義為血小板數與淋巴細胞數比值。依據術前NLR值繪制受試者工作特性(ROC)曲線，通過約登指數最大值確定預測復發和死亡的最敏感臨界值(cut-off值)?；颊咴谛g后前兩年每3個月隨訪一次，術后3～5年每6個月隨訪一次。

2. 統計學處理：采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。描述性分析采用均數±標準差，分類變量采用Mann-Whitney u檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法檢驗，預后危險因素采用Cox回歸模型。通過ROC曲線分析和計算NLR、PLR和血清CA125預測復發和轉移的最佳臨界值。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、不同病理特征下子宮內膜癌患者NLR、PLR和CA125的水平變化及臨床意義

如表1所示，III/IV期子宮內膜癌患者的NLR、PLR和CA125水平均顯著高于I/II期子宮內膜癌患者，淋巴結轉移患者的NLR、PLR和CA125水平也明顯高于無淋巴結轉移患者，差異均有統計學意義。同時，存在脈管癌栓和深肌層浸潤的患者PLR和CA125水平高于無脈管癌栓和淺肌層浸潤者，但NLR值差異未見統計學意義。

表1 不同病理特征下的NLR、PLR和CA125水平Table 1 The levels of NLR, PLR and CA125 according to the different pathological characteristics

二、影響子宮內膜癌患者無進展生存期(progression-free survival,PFS)的因素分析

單因素分析顯示，NLR、組織學類型、病理分級、分期、肌層浸潤深度、LVSI和淋巴結轉移是PFS的影響因素。然而多因素分析顯示，只有NLR、病理分級和淋巴結轉移是PFS的獨立預后因素。如表2所示。

表2 不同參數特征下的子宮內膜癌患者PFS的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analysis for PFS of patients

三、影響子宮內膜癌患者總生存期(overall survival, OS)的因素分析

單因素分析顯示，NLR、組織學類型、病理分級、分期、肌層浸潤深度和淋巴結轉移是OS的影響因素。然而多因素分析顯示，只有NLR和組織學類型是OS的獨立預后因素。如表3所示。

表3 不同參數特征下的子宮內膜癌患者OS的單因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analysis for OS of patients

四、NLR值與子宮內膜癌預后的關系

通過約登指數計算出預測PFS和OS的cut-off值分別為NLR≥2.46和NLR≥2.56，依據此數值將患者分為高NLR組和低NLR組。結果顯示，高NLR組5年PFS為73.1%，而低NLR組的5年PFS為89.1%，兩組差異有統計學意義。高NLR組5年總生存率為83.3%，而低NLR組5年總生存率為90.9%，兩組差異有統計學意義。如圖1、圖2。

圖1 NLR低值組和NLR高值組無進展生存曲線比較Figure 1 Progression-free survival curves of endometrial cancer patients in low and high NLR groups

圖2 NLR低值組和NLR高值組總生存曲線比較Figure 2 Overall survival curves of endometrial cancer patients in low and high NLR groups

討 論

中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)、血小板計數/淋巴細胞(PLR)比值反映了機體炎癥反應與免疫狀態之間的平衡關系，而慢性炎癥反應和機體免疫狀態與腫瘤的發生、發展關系密切[11-12]。其比值的變化在很多惡性腫瘤中如結直腸癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌等已證實與腫瘤的預后相關[13-17]。同時，NLR在不同腫瘤的術前診斷方面也具有很好的預測價值。Sahin等[18]回顧性分析140例肺癌患者的資料，發現NLR值在肺癌患者中明顯高于正常人群，NLR診斷臨界值為1.5，靈敏度為86%，特異度達92%，發生轉移的肺癌患者NLR值更高。 Laohawiriyakamol等[15]報道高NLR比值是乳腺癌患者淋巴結轉移很好的預測因子。 HanByoul等[19]在卵巢癌的研究中顯示，術前NLR 比值與卵巢上皮性癌的預后具有明確的相關性，當NLR大于 2.6時患者的預后較差。 NLR、PLR比值可通過血液學檢查獲得，方法簡單，無創傷性，因此，在術前對惡性腫瘤患者預后的評估具有很大的優勢，但是在子宮內膜癌中的研究資料有限。一項對197例子宮內膜癌患者的回顧性研究表明，單因素分析顯示NLR和PLR是淋巴結轉移的預測因子，NLR和PLR的最佳臨界值分別為2.18和206。然而多因素分析顯示僅NLR是淋巴結轉移的獨立預測因子[20]。Haruma等[21]研究顯示，高NLR組的子宮內膜癌患者無疾病生存期(DFS)和OS較低NLR組明顯縮短，評估DFS的NLR值為2.41，評估OS的NLR值為2.71；多因素分析顯示NLR是影響預后的獨立預測因子。本研究回顧性分析了145例子宮內膜癌患者術前1周內的血常規結果，計算出NLR和PLR值，通過約登指數最大值計算出評估PFS和OS的最佳臨界值，結果顯示，僅NLR是影響患者PFS和OS的獨立預測因子，而PLR和CA125水平變化沒有顯示出對預后的明確預測價值。在評估PFS時，NLR的最佳臨界值為2.46，高NLR組患者的PFS較低NLR組明顯縮短。在評估OS時，NLR的最佳臨界值為2.56，高NLR組患者的OS明顯短于低NLR組。

盡管在多種惡性腫瘤中均發現NLR值與疾病的預后密切相關，但確切的機制尚不清楚?？赡艿臋C制為NLR升高是由于中性粒細胞的增多和淋巴細胞的減少共同導致。腫瘤組織釋放的多種細胞因子可以刺激中性粒細胞升高，而中性粒細胞的升高又為腫瘤的發生發展提供合適的微環境。傳統免疫學上中性粒細胞主要負責機體的防御和免疫調節。但在腫瘤患者體內，中性粒細胞的功能出現多樣化。一方面，中性粒細胞表現為防御作用；另一方面，腫瘤微環境中的各種刺激因子導致部分中性粒細胞活化為促腫瘤活性。中性粒細胞的增多還可以抑制T淋巴細胞的活化，而作為機體重要的免疫防御作用的淋巴細胞其主要功能是抑制腫瘤的生長，促進腫瘤細胞的凋亡，淋巴細胞的減少將導致機體的免疫功能出現異常。因此，中性粒細胞和淋巴細胞的變化是機體免疫狀態失衡的表現。而這種免疫失衡狀態在外周血中表現為中性粒細胞和淋巴細胞比值即NLR值的改變。當NLR比值升高時預示機體的免疫功能減低，對腫瘤的抑制作用減弱，導致預后不良[22-23]。

總之，外周血中NLR值在一定程度上反映了機體的免疫狀態，對預測腫瘤的預后具有很好的指導價值。同時NLR值獲取方便，僅于術前行血常規檢測即可，方便實用，價格低廉，是目前最為簡便且無創性的檢查方法，值得在臨床推廣應用。由于本研究樣本例數有限，且為回顧性研究，尚需要大樣本、前瞻性研究進一步加以驗證。