血府逐瘀膠囊治療血脂異常有效性及安全性的Meta分析

王曼曼，賈冬冬，吳丹丹，高毅潔，楊睿，國倩倩，張冬梅

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[1]。近年來，高脂血癥的發(fā)生率逐漸上升，并呈年輕化趨勢(shì)。他汀類藥物是目前高脂血癥的主要治療藥物，但因不良反應(yīng)及部分患者不耐受等導(dǎo)致其使用受限[2]。血府逐瘀膠囊有活血化瘀、行氣止痛之功，臨床主要用于氣滯血瘀所致胸痹，用于心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病等療效較好[3]。近年來，基礎(chǔ)和臨床研究顯示該方具有降脂抗炎、減少心血管不良事件發(fā)生的作用[4-5]。為進(jìn)一步驗(yàn)證血府逐瘀膠囊調(diào)脂的療效及安全性，本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為血府逐瘀膠囊臨床治療血脂異常提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）自建庫至2020年12月31日相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括血府逐瘀膠囊、血脂異常、高脂血癥、高血脂等。英文檢索詞包括Xuefu Zhuyucapsule、XFZY capsule、dyslipidemia、hyperlipemia等。文獻(xiàn)類型包括學(xué)位及會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)，同時(shí)用手工檢索的方式補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索式以CNKI為例：SU=('血府逐瘀膠囊')AND SU=('血脂異常'+'高脂血癥'+'高脂蛋白血癥'+'高血脂')。英文檢索式以PubMed為例：#1'Dyslipidemias'[Mesh], #2 'Dyslipidemia' [Title/Abstract]OR 'Dyslipoproteinemias'[Title/Abstract] OR'Dyslipoproteinemia'[Title/Abstract], #3 'Hyperlipidemias'[MeSH Terms] OR 'hyperlipidemia, familial combined'[MeSH Terms] OR 'Hyperlipoproteinemia Type V'[MeSH Terms], #4 'xuefu zhuyucapsule'[Title/Abstract]OR 'XuefuZhuyucapsule'[Title/Abstract] OR'Xue-Fu-Zhu-Yucapsule' [Title/Abstract] OR 'xfzy capsule' [Title/Abstract], #1 OR #2 OR #3 AND #4。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的血府逐瘀膠囊治療血脂異常的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)；②治療組采用血府逐瘀膠囊或血府逐瘀膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療或安慰劑，2組用藥劑量和療程不限；③每組樣本量≥20例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的研究；②試驗(yàn)組或?qū)φ战M用其他中藥治療的研究；③數(shù)據(jù)有誤或無相關(guān)數(shù)據(jù)的研究；④無法獲取全文的研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），次要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效和不良反應(yīng)。臨床治療效果可分為無效、臨床控制、有效、顯效，其中臨床控制、有效和顯效事件為臨床治療有效事件；不良事件包括心血管事件、胃腸道反應(yīng)、肝損害等不良反應(yīng)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選和資料提取由2位研究人員獨(dú)立完成，提取信息包括研究者基本信息、研究樣本量、具體干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。如在信息提取及核對(duì)過程中意見不一致則通過商討后裁定。采用RevMan5.3中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量篩選與評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源。對(duì)上述條目分別進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不明確”的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件對(duì)納入研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.1、I2≤50%，說明研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1、I2＞50%，說明研究間有顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。由于本研究納入文獻(xiàn)治療方式不一致，故進(jìn)一步采用亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

共檢索到文獻(xiàn)121篇，通過刪除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目及摘要?jiǎng)h除不相關(guān)文獻(xiàn)100篇，剩余21篇文獻(xiàn)下載閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇，最終納入13篇文獻(xiàn)[6-18]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

13篇文獻(xiàn)涉及患者1 164例，其中治療組583例、對(duì)照組581例，治療組干預(yù)措施為血府逐瘀膠囊或血府逐瘀膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對(duì)照組為常規(guī)西藥治療或安慰劑。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)13篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中11篇[7-8，10-18]提及基線具有可比性，2篇[8，13]提及失訪，但均未行意向性分析。1篇[7]按病情輕重匹配分組為高風(fēng)險(xiǎn)，5篇[13-16，18]隨機(jī)序列產(chǎn)生為低風(fēng)險(xiǎn)，均采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)未明確具體隨機(jī)方法。1篇[8]干預(yù)采用盲法，但未具體描述。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表2、圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效

8篇[7-9，12，14，16-18]報(bào)道了臨床療效，其中血府逐瘀膠囊治療2篇[8-9]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合他汀治療4篇[14，16-18]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥治療2篇[7，12]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P＝0.008，I2＝63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.23，95%CI[1.11，1.37]，P＝0.000 1），見圖3。

圖3 血府逐瘀膠囊治療血脂異常患者臨床療效森林圖

2.4.2 總膽固醇

13篇[6-18]報(bào)道了TC，其中血府逐瘀膠囊治療3篇[6，8-9]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合他汀治療4篇[14，16-18]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥治療6篇[7，10-13，15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組TC水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-1.02，95%CI[-1.27，-0.78]，P＜0.001），見圖4。

圖4 血府逐瘀膠囊治療血脂異常患者TC森林圖

2.4.3 三酰甘油

13篇[6-18]報(bào)道了TG，其中血府逐瘀膠囊治療3篇[6，8-9]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合他汀治療4篇[14，16-18]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥治療6篇[7，10-13，15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組TG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-0.45，95%CI[-0.59，-0.32]，P＜0.001），見圖5。

圖5 血府逐瘀膠囊治療血脂異常患者TG森林圖

2.4.4 低密度脂蛋白膽固醇

10篇[8，10-18]報(bào)道了LDL-C，其中血府逐瘀膠囊治療1篇[8]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合他汀治療4篇[14，16-18]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥治療5篇[10-13，15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-0.65，95%CI[-0.83，-0.47]，P＜0.001），見圖6。

圖6 血府逐瘀膠囊治療血脂異常患者LDL-C森林圖

2.4.5 高密度脂蛋白膽固醇

11篇[7-8，10-18]報(bào)道了HDL-C，其中血府逐瘀膠囊治療1篇[8]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合他汀治療4篇[14，16-18]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥治療6篇[7，10-13，15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝0.11，95%CI[0.01，0.21]，P＝0.02），見圖7。

圖7 血府逐瘀膠囊治療血脂異常患者HDL-C森林圖

2.4.6 不良事件

6篇[6，9-10，14-15，18]報(bào)道了不良事件，其中血府逐瘀膠囊治療2篇[6，9]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合他汀治療2篇[14，18]，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥治療2篇[10，15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性（P＝0.68，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.51，95%CI[0.27，0.94]，P＝0.03），見圖8。

2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚

對(duì)納入研究逐一剔除后發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究結(jié)果并沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，說明納入研究敏感性較低，結(jié)論相對(duì)穩(wěn)定。選取最重要的結(jié)局指標(biāo)LDL-C繪制漏斗圖。結(jié)果顯示散點(diǎn)多分布于中上部，提示各項(xiàng)研究精確度較高，但散點(diǎn)分布不對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果發(fā)表較少有關(guān)，見圖9。

圖9 血府逐瘀膠囊治療血脂異常患者LDL-C漏斗圖

3 討論

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因[19]。目前，臨床治療首選他汀類藥物，但該類藥物具有輕微肝臟毒性、肌肉毒性等不良反應(yīng)及部分患者不耐受[20]。因此，尋找更為安全有效的調(diào)脂中藥具有重要的現(xiàn)實(shí)及臨床意義。

高脂血癥屬中醫(yī)學(xué)“血濁”“脂濁”等范疇。引發(fā)高血脂的因素很多，飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外邪侵襲等都可使人體臟腑功能紊亂，氣血運(yùn)行失常，以致濁邪內(nèi)生，充斥脈道，日久成痰化瘀，甚則化為瘀毒[21-22]。中醫(yī)治法以疏肝理脾、化瘀調(diào)濁為主[23]。血府逐瘀膠囊是清代醫(yī)家王清任創(chuàng)制血府逐瘀湯的膠囊制劑，全方由桃紅四物湯（地黃、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、芍藥）和四逆散（柴胡、枳殼、芍藥、甘草）加牛膝、桔梗組成。桃紅四物湯以理血藥為主，養(yǎng)血活血；四逆散以理氣藥為主，疏肝理脾；桔梗引藥上行以達(dá)胸中，牛膝引瘀血下行而通利血脈[24]。兩方合用，共奏活血理氣之功，使血脈通暢，瘀濁消去。

血府逐瘀膠囊臨床適應(yīng)證為氣滯血瘀所致胸痹、頭痛日久、痛如針刺而有定處、內(nèi)熱煩悶、心悸失眠、急躁易怒[25]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀膠囊中的羥基紅花黃色素A、當(dāng)歸揮發(fā)油、白芍總苷等具有降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心臟的作用[26-28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀膠囊可有效降低冠心病心絞痛患者血脂水平，減緩炎癥進(jìn)展，縮小斑塊面積，改善血管壁結(jié)構(gòu)，抗動(dòng)脈粥樣硬化[29-31]。

本研究結(jié)果表明，血府逐瘀膠囊及其聯(lián)合治療可提高臨床療效（P＝0.000 1），降低TC（P＜0.001）、TG（P＜0.001）、LDL-C（P＜0.001）水平，升高HDL-C（P＝0.02）水平，減少不良事件發(fā)生（P＝0.03）。此外，與單純使用血府逐瘀膠囊相比，血府逐瘀膠囊聯(lián)合其他西藥的降脂療效更加顯著。本研究尚存在不足之處：①M(fèi)eta分析是對(duì)原始文獻(xiàn)的二次分析，可信度受原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)影響；②納入研究樣本量偏小，結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)量不足，可能會(huì)影響結(jié)果的精確性；③納入研究數(shù)量有限，分析有一定局限性。

綜上所述，血府逐瘀膠囊能安全有效調(diào)節(jié)血脂水平，但因本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量有限，該結(jié)論仍需更高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。