古代肺系疫病處方用藥規律探析

張天宇，吳振起，任園園，楊雯惠，蘇益麒

1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032

疫病是外感疫癘邪氣引起的一類急性烈性傳染性疾病的總稱，《素問·刺法論篇》有“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”。肺系疫病病位在肺系，以呼吸道為主要傳播途徑[1]，常有發熱、咳嗽，甚則出現斑疹、神昏、譫語等，發病迅速，傳染性強。

中醫治療疫病歷史悠久且療效確切。《中國疫病史鑒》記載，我國從西漢至清末至少發生過300余次大型疫病，中醫藥可在有限的地域和時間內遏制疫情蔓延[2]。明清時期疫病流行，溫疫學派的產生深化了中醫對疫病的理論認識，豐富了疫病治法[3]。古代醫家的治疫驗案處方對現代肺系疫病的防治具有重要的借鑒價值。本研究采用數據挖掘方法，對古代醫籍中治療肺系疫病的處方進行統計分析，總結用藥規律，為臨床治療肺系疫病提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“疫”“瘟疫”“疫癘”“疫病”“時氣”為關鍵詞，分別檢索國家人口與健康科學數據共享平臺（http://dbcenter.cintcm.com/）中國方劑數據庫和中醫藥數據智能分析平臺（http://www.tcmdata.net/index），篩選有關肺系疫病的古代處方。在中國方劑數據庫中以上述關鍵詞模糊檢索全部字段，在中醫藥數據智能分析平臺中以主治功效為主。上述2個數據庫全面介紹了方劑信息，并提供了有關方劑藥味組成統計信息，能全面反映中醫古籍中處方的配伍特點。

1.2 納入標準

①根據方劑來源判斷為古代處方者，即成書時間為清代及清代以前；②在方劑主治或功效中，應明確提及至少1個檢索關鍵詞；③根據癥狀描述判斷為肺系疫病者，即病位在肺與大腸及其經絡循行處、鼻、咽喉、顏面、皮毛等；④保留可以同時治療含肺系在內的多系統疫病的處方；⑤劑型不限，湯劑、丸劑、膏劑及散劑均可；⑥方劑同名但組成相差3味及以上者均納入；⑦方劑同名且組成相差不足3味者，選藥物組成較多者納入。

1.3 排除標準

①單味中藥或方劑組成不完整者；②外用方劑；③不同數據庫的同一方劑僅取其一；④方劑藥物組成相同、名稱不同者僅取其一；⑤主要定位在脾胃系統（如“痢疾”）、肝膽系統（如“目黃、身黃”）、心系、腎系的數據；⑥癥狀描述不完善及以預防為主的數據，如“山嵐瘴氣，時行溫疫”“避一切惡穢邪氣”。

1.4 數據規范

由于原始數據中存在諸多藥物同物異名或因產地不同而名稱不一致、無法確定炮制方法的現象，故參照《中華人民共和國藥典》（一部）[4]、《中華本草》[5]和《中藥大辭典》[6]對處方藥物名稱和性味歸經予以規范，如“云苓”規范為“茯苓”、“法半夏”規范為“半夏”、“當歸尾”規范為“當歸”，依據《中藥學》[7]規范藥物類別，并由另1名研究者核對數據。

1.5 數據分析

利用Excel2019建立肺系疫病處方數據庫，字段包括方名、來源、主治病證等，進行用藥頻次及功效統計；應用古今醫案云平臺（http://www.yiankb.com/）對藥物屬性進行分析，包括藥性、藥味和歸經；運用主成分分析法挖掘高頻藥物的特征值、貢獻率和綜合得分；采用聚類分析和Pearson相關性分析挖掘處方常用的藥物組合；應用關聯規則分析中的Apriori算法挖掘處方中的高頻藥物、藥對之間的配伍關系。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

2.1.1 使用頻次

共納入古代肺系疫病處方151首，用藥234味，其中甘草與其他藥物同時出現的頻次過高，故不納入統計。用藥總頻次共1 475次，其中桔梗（36.42%）、黃芩（29.80%）、連翹（28.48%）使用頻率較高，頻次≥24的16味藥見表1。

2.1.2 功效類別

頻次≥10的50味藥物共使用1 029次，功效類別見表2。解表藥使用頻次最高，共319次（31.00%）；清熱藥使用藥物種類最多，為15味，共使用299次（29.06%）；化痰止咳平喘藥使用130次（12.63%）；此外，還有化濕藥、理氣藥、瀉下藥、補虛藥等?？梢?，肺系疫病處方中解表藥、清熱藥的使用較為集中。

表2 151首古代肺系疫病處方藥物功效類別（頻次≥10）

2.1.3 性味歸經

古代肺系疫病處方藥物的藥性以寒性最多，共使用389次；溫性藥物次之，共336次；微寒、平性藥物分別使用276、234次；大寒、大熱藥物使用較少。見表3。處方藥物的藥味以辛味和苦味為主，分別為800、717次；其次是甘味藥，使用505次；咸味藥和酸味藥使用較少。見表4。處方藥物的歸經以肺經為主，胃經次之，分別為845、620次，見表5。

表3 234味古代肺系疫病用藥藥性分布

表4 234味古代肺系疫病用藥藥味分布

表5 234味古代肺系疫病用藥歸經分布

2.2 主成分分析

對使用頻次≥10的50味藥物進行主成分分析。KMO＝0.588，表明各藥物間有相關性，可用于主成分分析；Bartlett球形檢驗近似χ2＝3 082.519，單側P＜0.001，表明各組成藥物不獨立，可進行因子分析。在主成分分析的特征值及貢獻率分析中，根據特征值＞1，共提取16個公因子，累積方差貢獻率為68.609%，可以反映頻數≥10的50味藥物的指標信息，結果見表6。依據主成分中各指標系數，對主成分進行綜合評分，結果顯示，羌活、葛根、連翹、半夏、蟬蛻、前胡、淡竹葉、川芎、厚樸、玄參、梔子、防風、馬勃、大黃、廣藿香為其主要成分。主成分分析載荷圖見圖1。

圖1 古代肺系疫病處方藥物主成分分析載荷圖

表6 古代肺系疫病處方藥物主成分分析特征值及貢獻率

2.3 相關性聚類分析

對處方藥物進行聚類及相關性分析。聚類分析應用層次分析法中的組間平均法，區間采用Euclidean距離，相關性分析采用Pearson相關分析法，依據相關系數構建相關性聚類熱圖，結果見圖2。在聚類分析模型中，將頻次≥10的50味藥聚為四類：第一類為防風、荊芥、桔梗、牛蒡子、薄荷、連翹；第二類為僵蠶、馬勃、梔子、蟬蛻、淡豆豉、玄參、黃連、黃芩、石膏、知母、淡竹葉、金銀花、水牛角、生地黃、牡丹皮；第三類為蒼術、香附、半夏、廣藿香、厚樸、陳皮、紫蘇子、大黃、芒硝、雄黃、麝香、朱砂、川貝母、苦杏仁、當歸、升麻、白芍、麻黃；第四類為白芷、川芎、葛根、赤芍、天花粉、茯苓、枳殼、柴胡、羌活、獨活、前胡。在相關性分析中，相關系數≥0.5的藥對有11對，分別為荊芥＋防風（0.68）、川芎＋白芷（0.63）、荊芥＋牛蒡子（0.63）、雄黃＋朱砂（0.57）、朱砂＋麝香（0.54）、連翹＋薄荷（0.54）、廣藿香＋半夏（0.53）、蒼術＋香附（0.53）、紫蘇子＋香附（0.51）、枳殼＋茯苓（0.51）、半夏＋茯苓（0.50）。相關系數≥0.3的藥對有78對，呈弱相關性的藥對有245對。

圖2 古代肺系疫病處方藥物相關性聚類標記熱圖

2.4 關聯規則分析

應用SPSS Modeler 18.0進行建模，對頻次≥10的50味藥運用Apriori算法進行關聯規則分析，設置支持度為10%、置信度為75%、最大前項數為5，共得到28項藥對和藥組的關聯規則，其提升度均大于1，結果見表7，藥物關聯網絡見圖3。其中，荊芥→牛蒡子＋防風、荊芥→防風＋連翹置信度最高，分別為100.00%、94.44%；桔?！G芥、荊芥→防風支持度最高，分別為27.15%、25.17%。

圖3 古代肺系疫病處方藥物關聯網絡（支持度＞10%，置信度≥75%）

表7 古代肺系疫病處方藥物關聯規則分析（支持度＞10%，置信度≥75%）

3 討論

《黃帝內經》將疫病按五行分類，其中“金疫”即為肺系疫病，《素問·刺法論篇》有“避其毒氣，天牝從來”，指出疫病以呼吸道為傳播途徑。《溫疫論》描述“疫者，感天行之癘氣也”，又有“非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種雜氣所感”的記載，可見疫病之病因為“疫戾之氣”，而非尋常外邪。從廣義來說，肺系疫病屬于溫病范疇，病性總體以溫熱為主，可以兼夾他邪，吳鞠通指出“凡病溫者，始于上焦，在手太陰”，又因其外因致病，臨床癥狀多見發熱，故也屬外感熱病范疇[1]。《傷寒瘟疫條辨》有“蓋溫疫熱郁自里達表，亦宜解散，但以辛涼為妙”，溫病的核心病機為“火熱內伏”，故治療當以辛涼透邪為主。本研究通過中國方劑數據庫和中醫藥數據智能分析平臺檢索并篩選出151首古代肺系疫病處方，其中桔梗、黃芩和連翹的應用頻次最高。桔梗辛散苦泄，有宣降肺氣、利咽排膿之功；黃芩苦寒清熱、燥濕解毒，善清上焦之火；連翹性苦微寒，功能清熱解毒、散結消腫，透達全身之熱。

藥物功效類別分析顯示，古代醫家治療肺系疫病處方以解表藥為主，此類藥輕揚辛散，可發表透邪，其中既有荊芥、防風、羌活、麻黃等發散風寒藥物，也有薄荷、牛蒡子、柴胡、葛根等以發散風熱為主的藥物，溫可祛寒，涼可祛熱，偏行肌表，促使表邪由汗而解，體現疫病治療雖病性及溫涼治法不同，但均以辛味宣散之品為要?！毒霸廊珪ひ甙O》總結治疫六要，宣散之法寓于諸要之中。其次為清熱藥，發熱是肺系疫病最顯著的特征，“療熱以寒藥”，故用苦寒之清熱藥。且在有關抗病毒中藥的藥性與功效關聯性研究中，清熱治法在病毒性疾病的防治中占比最高[8]。再者是以桔梗、半夏、川貝母、苦杏仁等為代表的化痰止咳平喘藥，功能苦燥化痰、辛宣肺氣，兼味甘質潤者則與肺臟之喜潤惡燥特性相合。還有化濕藥、理氣藥、瀉下藥、補虛藥等，可見古代治療肺系疫病用藥多從發汗解表、清熱解毒、止咳化痰、化濕運脾等角度出發。藥物性味歸經分析表明，藥性以寒性為主，藥味以辛味和苦味較多，歸經以肺經為核心。數據挖掘結果顯示，在寒性藥中以清熱為主要功效的藥物頻次最高，藥理作用系統是呼吸系統[9]。由于熱性肺系疫病以發熱為主要癥狀，寒性肺系疫病在疾病發展階段易化熱，濕邪所致肺系疫病在疾病過程中也可郁而化熱，故“熱者寒之”，以辛散表，以苦泄熱。肺為嬌臟，不耐寒熱，若外邪襲表，易犯肺而致病，故用藥以入肺經藥為主。

本研究應用主成分分析對高維數據進行降維處理，共提取了16個主成分，結果顯示羌活、連翹、半夏、廣藿香等為其主成分，與藥物功效類別分析結果基本相符，即以解表藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、化濕藥為主。通過聚類分析發現，第一類為防風、荊芥、桔梗、牛蒡子、薄荷、連翹，除防風外，恰與經典名方銀翹散的組成相符，“辛涼甘苦”之銀翹散功擅清熱解毒、透表散邪，是治療溫病初起、風熱襲表之要方[10]?，F代研究表明，綠原酸、牛蒡子苷、連翹苷等成分可能是銀翹散抗病毒作用的物質基礎[11]。第二類包括馬勃、梔子、黃芩、黃連、石膏、知母、金銀花等，有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。第三類為蒼術、半夏、廣藿香、厚樸、陳皮、川貝母、苦杏仁等，有芳香化濕、燥濕健脾、止咳化痰等功效。第四類為川芎、葛根、羌活、獨活等，有活血行氣、通經活絡、祛風止痛等功效。相關性分析顯示，荊芥＋防風、川芎＋白芷、荊芥＋牛蒡子的相關系數最高。荊芥與防風均辛而微溫，溫而不燥，長于發表散風，《本草求真》有“用防風必兼荊芥者，以其能入肌膚宣散故耳”。網絡藥理學研究發現，荊芥-防風藥對有防治冠狀病毒肺炎的可能性[12]。川芎配伍白芷祛風止痛，可用于外感風寒之頭身疼痛等[13]。荊芥與牛蒡子組合常見于銀翹散方中，治療溫病初起，發熱、咽喉腫痛等癥[14]。關聯規則分析得到28項關聯規則，荊芥→牛蒡子＋防風、荊芥→防風＋連翹、荊芥→牛蒡子＋連翹的置信度較高，桔?！G芥、荊芥→防風的支持度較高，可見荊芥與防風、桔梗、連翹、牛蒡子配伍在古代肺系疫病處方中應用較多?，F代研究顯示，荊芥揮發油可通過TLR/IFN信號通路發揮抗流感病毒的作用[15]，荊芥的乙醇提取物能抑制多種促炎細胞因子產生[16]；防風中的升麻苷解熱、鎮痛、抗炎作用較明顯[17]；桔梗水提物鎮咳、祛痰療效顯著，桔梗總皂苷能有效改善肺部炎癥[18-19]；連翹苯乙醇苷類抑菌效果顯著，抑菌譜廣，且連翹對多種病毒有抑制作用[20-21]；牛蒡苷元可顯著減輕大鼠急性肺損傷，發揮抗炎作用[22]。

綜上，古代肺系疫病治療原則為解表清熱，在此基礎上配合應用化痰、止咳、平喘、化濕、理氣等以增強療效。本研究對古代肺系疫病處方進行數據挖掘，采用多種統計方法分析用藥規律，所得結果與古代醫家對肺系疫病的病因病機及治法用藥的經驗總結基本相符，可為臨床診療提供參考。