血小板在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

喻志慧(綜述)，陳煜森(審校)

(1.紹興市中心醫院神經內科，浙江 紹興 312000; 2.廣東醫學院附屬醫院神經內科，廣東 湛江 524023)

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血小板在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

喻志慧1(綜述)，陳煜森2※(審校)

(1.紹興市中心醫院神經內科，浙江 紹興 312000; 2.廣東醫學院附屬醫院神經內科，廣東 湛江 524023)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.012

血小板除具有黏附、聚集和釋放功能外,還具有參與炎癥、免疫及支持內皮細胞完整性的功能,在凝血、止血、血栓形成和動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)中發揮重要作用，對腦梗死的發生、發展起重要作用。研究表明,血小板功能、數量異常與As等血管疾病的發生有直接關系[1]。血小板通過釋放促血管生成因子和生長因子參與維持血管內皮細胞的完整性。失調的血小板和內皮細胞的相互作用作為一個重要的致As機制正逐漸被認可。通過響應特定的促炎信號，血小板與內皮細胞相結合，進而刺激后者產生多種炎性因子，而后者進一步促進內皮細胞與血小板的緊密綁定，從而形成一個正反饋回路。另外，血小板-內皮細胞的綁定能有效地招募白細胞，使白細胞進一步黏附、遷移到血管內皮下。因此，血小板、內皮細胞及白細胞病理性紊亂的相互作用有利于AS炎癥過程[2]?，F對血小板在AS形成中的作用、機制予以綜述。

1血小板的形態與結構

血小板直徑為3 μm,厚1 μm，是由人體成熟骨髓巨核細胞裂解產生的無核細胞碎片。平均壽命為7～10 d,一般成人每天產生約1×1011個血小板以維持正常的血小板計數，其主要是在脾臟和肝臟的單核巨噬細胞系統中遭到破壞。血小板生成主要受血小板生成素(主要由肝、腎和骨髓產生的一種酸性糖蛋白)的調節，在緊急情況下，血小板數量可瞬間增加10倍左右[3-4]。血小板顆粒區是細胞器所在的區域，包括α顆粒、致密體和線粒體等。α顆粒中含血小板衍生的生長因子、胰島素樣生長因子1、結締組織生長因子β、血小板因子4、黏附分子、P-選擇素和血小板反應蛋白、纖連蛋白、血管性血友病因子[5-6]。致密顆粒含有血小板激動劑，如腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)、離子化的Ca2+和信號分子(如組胺、5-羥色胺、腎上腺素)；線粒體內有血小板代謝需要的酰苷三磷酸和氧化酶。血小板激活和聚集后，顆粒的分泌被認為是下一階段的血小板活化[7-8]。

2血小板的止血和血栓形成功能

在正常的生理條件下，由于內皮細胞的抗粘連性的生物學性能，循環中的血小板不與鄰近的內皮細胞形成穩定的黏附接觸。然而，在血管壁損傷后，暴露出內皮下結構，包括膠原蛋白、血管性血友病因子、纖連蛋白和層粘連蛋白，內皮細胞激活后血管性血友病因子從內皮細胞急性釋放，在高剪切應力作用下，如動脈狹窄，血管性血友病因子可作為一種橋梁分子通過同時結合膠原蛋白與血小板糖蛋白ⅠB-Ⅴ-Ⅸ從而介導血小板與內皮的黏附[9]。這種黏附具有較高的解離速率，導致血小板在血管壁的易位，易位后的血小板通過與膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白結合形成穩定的黏附，其分別由血小板膜糖蛋白Ⅵ和整合素α2β1、α5β1和α6β1介導[10-12]，附著后的血小板在血小板誘導劑的作用下，經歷了顯著的一系列復雜的形態和生化學變化并導致血小板顆粒內容物的釋放，上調黏附功能并活化整合素α2β3，活化的α2β3結合多個配位體，包括血管性血友病因子、纖維蛋白原、血纖維蛋白和纖維連接蛋白，其對穩定的血小板聚集形成是必不可少的[13-14]。

3血小板的促炎作用

越來越多的病理生理過程表明，血小板促進大量的不同類型的細胞相互作用，包括內皮細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞、樹突狀細胞、細胞毒性T淋巴細胞、瘧疾感染紅細胞及多種腫瘤細胞。在As過程中，血小板與血管內皮細胞及白細胞的相互作用對于萌生和擴展動脈壁上的炎癥過程起重要作用[15]。

3.1血小板與內皮細胞的黏附盡管血小板持續與循環內皮細胞接觸，但在生理條件下，它們通常不形成持久的粘接作用，其主要由內皮細胞通過3個內在途徑起抗粘連作用，分別是一氧化氮、ecto-ADPase/CD39/NTPDase和ecosanoid-arachidonic acid-prostacyclin途徑[16]。通過破壞這些抗粘性機制和增加內皮細胞黏附分子的表達，炎癥刺激促使內皮血小板持久黏附[17]。血小板黏附到“發炎的血管內皮細胞”涉及到協調的多步驟過程，包括血小板牽引、表面易位、黏附牢固[18]。在高脂血癥環境中，內皮細胞活化、修飾的脂蛋白顆粒、活性氧類的積累使血管內膜內皮發炎[19]。這導致了內皮細胞P-和E-選擇素以及膜von Willebrand因子的表達[18,20]，P-選擇素結合的血小板受體包括糖蛋白Ⅰbα和P-選擇素糖蛋白1[21-22]，內皮細胞通過與后者受體結合進而招募血小板黏附于其表面。但內皮細胞如何與血小板牢固結合的確切機制仍不明了，在體外和體內模型表明，通過纖維蛋白原α2β3的復合物結合血管內皮細胞整合素α5β3或細胞間黏附分子1，有利于血小板牢固的黏附和活化。血小板活化后分泌許多生物活性物質從而改變內皮細胞的趨化和黏附性能，使單核細胞及其他白細胞向內皮細胞下炎癥部位侵襲[18,23]。As形成的體內模型實驗表明，內皮細胞和活化的血小板之間的相互作用在As的起始階段極可能是至關重要的[24-25]。

3.2血小板與白細胞的相互作用白細胞，特別是單核細胞和T淋巴細胞，在As的發展中起著至關重要的作用[26]。越來越多的證據表明，血小板黏附到發炎的血管內皮細胞活化后，可提高白細胞募集、活化、遷移，從而加重As相關的炎癥過程[2]。血小板通過牢固地結合內皮細胞進而招募白細胞侵襲入血管內皮下，其過程是一個協調的、多步驟的過程，涉及選擇素介導的牽引和滾動，其次是β2整合素介導的穩定黏附。其中血小板P-選擇素與白細胞P-選擇素糖蛋白1的結合，在最初捕獲白細胞P-選擇素糖蛋白1中起了非常關鍵的作用[2,27]，并最終激活白細胞β2整合素，包括巨噬細胞抗原1和淋巴細胞功能相關抗原1。巨噬細胞抗原1是主要的β2整合素，有利于白細胞牢固地黏附于血小板的表面上，通過結合多個配位體，包括糖蛋白Ⅰbα啟動細胞間黏附分子2和連接黏附分子3[28-30]，并通過纖維蛋白原結合到α2β3[18,31]。血小板活化，繼而存儲在血小板α顆粒中的眾多趨化因子釋放。這些趨化因子可以被釋放到血液循環中，或在血小板表面，從而在As過程中發揮生物活性[32-33]。

4小結

人們很早就認識到，動脈血栓的形成類似于一個放大的生理止血反應。而血小板在As的萌生和擴展中的作用也類似于這種放大的概念。血小板與內皮細胞相互作用，以維持其生理功能，增強白細胞向炎癥部位的招募。不斷地改善認識血小板在As過程中的促血栓形成及促炎的機制，可以提高防治這一重大疾病臨床并發癥的可能性。

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摘要：血小板是由人體骨髓巨核細胞裂解產生的無核細胞碎片，因其在止血和血栓形成中的重要作用而被熟知。血小板的促炎癥反應功能可調節動脈粥樣硬化(As)的起始及發展過程的各個方面。通過釋放趨化因子、促炎癥分子和其他生物反應調節劑，血小板與內皮細胞及白細胞之間的相互作用建立了一套加速動肪粥樣硬化進程的局部炎癥反應進程。

關鍵詞：血小板；動脈粥樣硬化；內皮細胞；白細胞

Research Advances on the Function of Platelets in AtherosclerosisYUZhi-hui1,CHENYu-sen2.(1.DepartmentofNeurology,ShaoxingCentralHospital,Shaoxing312000,China; 2.DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524023，China)

Abstract：Platelets that derive from human bone marrow megakaryocytes cleavage of nuclear cell debris, have long been known because of its central role in hemostasis and thrombosis.The proinflammatory function of platelet can adjust various aspects of the atherosclerosis(As) process,including its initiation and progress.Through release of chemokines,pro-inflammatory molecules,and other biological response modifiers,the interaction among platelets,endothelial cells,and leukocytes establishes a localized inflammatory response that accelerates As.

Key words：Platelets; Atherosclerosis; Endothelial cells; Leukocytes

收稿日期：2014-01-10修回日期：2014-08-12編輯：孫洪芳

中圖分類號：R741

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0799-03