艾司洛爾聯合卡維地洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者心功能、炎癥反應、免疫及氧化應激的影響

馬 琳 張曉萍

（三門峽市中心醫院，河南 三門峽 472000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是中老年人的常發病和多發病[1]。冠心病心肌缺血、缺氧損傷后，可引起血管內皮細胞受損及心室重構，最終導致心力衰竭甚至死亡。目前我國對于冠心病心肌缺血患者的治療尚無統一標準，主要采取對癥及干預心血管危險因素等綜合治療，但臨床效果不盡如人意。卡維地洛屬于β-受體阻滯劑，常用來治療原發性高血壓，具有理想的降壓及擴張血管的效果。研究發現，卡維地洛治療有癥狀的充血性心力衰竭同樣有效，可在一定程度上降低心血管不良事件的發生風險[2]。艾司洛爾常用于心房顫動、心房撲動時控制心室率，其用于冠心病無癥狀性心肌缺血的治療也獲得了理想的治療效果[3]。但這兩種藥物聯合應用對冠心病心肌缺血患者相關生化指標的影響鮮有報道。為此，我們觀察了應用艾司洛爾聯合卡維地洛治療對冠心病患者炎癥反應、免疫功能和氧化應激的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年12月—2019年12月于三門峽市中心醫院接受治療的101例冠心病心肌缺血患者為受試對象。病例納入標準：①符合1979年WHO規定的冠心病診斷標準[4]，并處于病情穩定期；②病歷資料完整；③左心功能均有不同程度減退,心功能Ⅲ～Ⅳ級；④存在輕度的快速性心律失常；⑤遵醫行為好，可完成整個療程；⑥均自愿簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重瓣膜性心臟病、心源性休克、重度心律失常、竇性心動過緩、II度～III度房室傳導阻滯等；②合并支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病者；③藥物過敏者；④男性血清肌酐 ＞220 μmol/L、女性 ＞175 μmol/L 者；⑤肝功能不全，轉氨酶檢測值超過正常值的2倍者。患者按照硬幣投擲的方法隨機分為觀察組（n=51）與對照組（n=50）。觀察組中男28例，女23例；年齡41～72歲，平均（57.52±8.17）歲；病程3～10年，平均（6.26±2.58）年；合并高血壓28例，高血脂12例，糖尿病7例，腦卒中5例。對照組中男26例，女24例；年齡44～75歲，平均（58.21±7.14）歲；病程3～9年，平均（6.10±2.48）年；合并高血壓30例，高血脂14例，糖尿病8例，腦卒中4例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫院倫理會員會批準。

1.2 治療方法 所有患者均接受降血壓、降血糖、擴張冠狀動脈、抗血小板、清除自由基等常規治療，及依那普利、他汀類藥物、硝酸甘油等常規藥物治療。對照組加用卡維地洛（齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20020547）口服，根據患者病情個體化給藥，起始劑量為每次3.125 mg，每日2次，持續2周；若無明顯不良反應可增加劑量至每次6.25 mg，每日2次，此后根據耐受情況加減。最大劑量：＜85 kg者每次25 mg，每日2次；≥85 kg者每次50 mg，每日2次。觀察組在對照組治療基礎上聯合艾司洛爾進行治療：在服用卡維地洛治療的同時給予鹽酸艾司洛爾注射液（廣州萬正藥業有限公司，國藥準字：H20055991）靜脈滴注，初始負荷劑量 0.5 mg·kg-1·min-1，持續 1 min（若患者心臟收縮功能不全或存在血壓偏低等情況時，負荷量可減半或不給予負荷劑量），隨后根據患者心率失常情況以0.05 mg·kg-1·min-1作為維持劑量，觀察4 min，若心率控制不良則重復給予負荷劑量，并以0.05 mg·kg-1·min-1的幅度增加維持劑量，最大維持劑量為 0.3 mg·kg-1·min-1，待患者心率≤ 80次/min時可逐漸減量，過渡至口服制劑后緩慢停用，期間根據患者心率情況隨時調整艾司洛爾用藥時間和劑量，并注意觀察血壓和心率。除鹽酸艾司洛爾注射液外，兩組其他治療均持續8周。

1.3 檢測指標與方法

1.3.1 心率（HR）和左心功能 記錄治療前和治療8周后安靜狀態下的HR；左心室射血分數（LVEF）、每博量（SV）、左心室舒張末期內徑(LVDD)、心排血量（CO）的測定采用全數字彩色經顱多普勒超聲診斷儀。

1.3.2 血液指標 取外周靜脈血3 mL，與抑肽酶或乙二胺四乙酸混合，用于以下指標檢測：①抗動脈粥樣硬化因子：酶聯免疫吸附法測定血紅素加氧酶1（HO-1）、脂聯素(APN)；②免疫功能：通過Cytomics FC 500 流式細胞儀（貝克曼庫爾特商貿中國有限公司）檢測兩組T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，計算CD4+/CD8+；③炎性因子：采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司及上海瑞番生物科技有限公司；④氧化應激指標：通過比色法測定兩組超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒來自南京建成生物工程研究所；采用微量法測定血清丙二醛（MDA）含量，試劑盒來自北京索萊寶科技有限公司；采用亞硝酸鹽定量測定間接檢測一氧化氮（NO）水平，試劑盒來自北京拜爾迪生物技術有限公司。

1.3.3 觀察治療期間不良反應。

1.4 統計學處理 使用SPSS19.0軟件進行數據分析。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料以例數和百分數表示，χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 HR及心臟功能比較 治療前兩組HR、LVEF、SV、LVDD和CO差異均無統計學意義。治療8周后，與治療前比較，兩組LVEF、SV、CO均明顯升高（P＜0.05），LVDD、HR明顯下降（P＜0.05），觀察組變化更為明顯（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前和治療8周后HR、LVEF、SV、LVDD和CO的比較（）

表1 兩組患者治療前和治療8周后HR、LVEF、SV、LVDD和CO的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：△P＜0.05

組別 例數（例）HR（次/min） LVEF SV（mL） LVDD（mm） CO（L·min-1·m-2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 81.23±3.02 62.36±2.47*△ 0.423 6±0.052 4 0.594 8±0.045 9*△ 51.46±5.24 74.25±4.16*△ 62.25±6.47 46.12±5.36*△ 3.14±0.58 5.86±1.23*△對照組 50 80.56±3.24 73.25±2.46* 0.421 7±0.035 7 0.518 6±0.041 7* 51.49±5.36 65.14±3.48* 61.47±5.48 53.01±4.79*3.24±0.61 4.51±0.89*

2.2 抗動脈粥樣硬化因子比較 治療前兩組HO-1和APN水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組HO-1、APN水平均較治療前呈上升趨勢（P＜0.05），且治療后觀察組HO-1和APN明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前和治療8周后HO-1和APN水平的比較（）

表2 兩組患者治療前和治療8周后HO-1和APN水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：△P＜0.05

組別 例數（例） HO-1（μg/L） APN（μg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 19.13±2.22 36.07±3.36*△ 4.17±0.71 7.81±2.62*△對照組 50 20.01±2.29 30.22±3.58* 4.04±0.69 5.50±1.66*

2.3 免疫功能比較 治療前兩組免疫功能指標差異不顯著（P＞0.05）。治療8周后，與治療前比較，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著上升（P＜0.05），CD8+水平顯著下降（P＜0.05），觀察組變化更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前和治療8周后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的比較（）

表3 兩組患者治療前和治療8周后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：△P＜0.05

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 52.25±3.15 60.26±3.18*△ 18.36±4.24 37.17±2.35*△ 24.59±2.54 18.16±2.14*△ 0.75±0.21 2.05±0.36*△對照組 50 52.25±3.34 46.58±2.19* 18.16±3.09 30.26±2.28* 24.49±2.19 21.57±2.24* 0.74±0.24 1.40±0.31*組別 例數（例）

2.4 炎性因子比較 治療前兩組各炎性因子水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后各因子水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前和治療8周后IL-6、TNF-α、ICAM-1和hs-CRP水平的比較（）

表4 兩組患者治療前和治療8周后IL-6、TNF-α、ICAM-1和hs-CRP水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：△P＜0.05

IL-6（pg/mL） TNF-α（ng/mL） sICAM-1（ng/mL） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 56.71±4.04 22.43±3.02*△ 32.46±4.27 15.12±3.53*△ 298.18±23.35 179.52±12.14*△ 10.25±3.26 4.10±2.03*△對照組 50 57.70±5.25 34.57±3.48* 33.17±4.46 23.84±4.97* 299.24±25.68 233.83±13.72* 10.58±3.14 7.36±2.45*組別 例數（例）

2.5 氧化應激指標比較 兩組治療前SOD、MDA和NO水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組SOD水平較治療前均顯著上升（P＜0.05），而MDA、NO水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組變化更顯著（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前和治療8周后SOD、MDA和NO水平的比較（）

表5 兩組患者治療前和治療8周后SOD、MDA和NO水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：△P＜0.05

組別 例數（例） SOD（U/mL） MDA（nmol/mL） NO（μmol/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 76.26±9.48 129.35±12.08*△ 14.38±3.45 7.84±1.18*△ 407.42±41.34 192.56±16.75*△對照組 50 75.16±10.59 102.26±13.34* 14.28±3.42 10.92±2.04* 405.53±40.25 284.15±27.51*

2.6 不良反應 對照組出現4例頭痛、2例心悸、1例心律失常、1例低血壓，不良反應總發生率為16.00%（8/50例）。觀察組患者共出現3例乏力、1例頭痛、1例皮疹，不良反應總發生率為9.80%（5/51例）。兩組間比較，差異無統計學意義（χ2=0.864，P＞0.05）。

3 討 論

冠心病可導致心功能不全，心臟超聲檢查可在一定程度上為評估心功能不全病情提供可靠依據[5]。潘貴欽等[6]發現，LVEF、LVDD等指標診斷冠心病的曲線下面積均＞0.5，可作為臨床評價患者心功能預后的重要指標。本研究中選取較為常見的心臟彩色超聲指標，通過其治療前后的變化，反映用藥方案的療效，結果顯示，觀察組治療后的HR、LVEF、SV、LVDD、CO改善程度更明顯，提示艾司洛爾聯合卡維地洛治療較單用卡維地洛更有利于降低心肌耗氧量，改善心肌缺血癥狀，從而有效提高心功能。

冠心病發病機制可能與炎癥反應、免疫反應和脂質代謝等有關[7]。其中，HO-1具有抗炎與抗氧化作用，與冠心病病變程度密切相關，能穩定斑塊、降低血管再狹窄發生風險[8]。血漿APN可通過抑制動脈內皮細胞中的黏附分子起到抗動脈粥樣硬化的作用[9]。宋小英等[10]發現，血漿HO-1、APN水平隨急性冠脈綜合征患者冠狀動脈病變嚴重程度的增加而下降。近年來，有關動脈粥樣硬化的病因存在脂質紊亂、氧化應激損傷及免疫功能失衡等理論學說，這些因素互相影響，共同促進病情發展[11]。本研究結果顯示，觀察組治療后的HO-1、APN水平明顯升高，免疫功能得到顯著改善，其體內炎癥因子及氧化應激指標亦得到明顯改善，顯示聯合用藥的協同作用較好。

高血壓為臨床常見慢性疾病，研究顯示40%以上的高血壓患者伴有冠心病等心腦血管系統疾病[12]。現臨床治療高血壓的一線用藥已從利尿劑逐漸過渡到β受體阻斷劑。卡維地洛作為一種β受體阻斷劑，具有多重效果，可有效阻斷β受體及ɑ1受體，在降壓的同時還擴張血管，并減慢心率，降低心肌耗氧量，改善心功能。研究認為，氧自由基的形成是加重心肌細胞損傷的重要機制，而卡維地洛具有理想的抗氧化作用，是維生素E抗氧化能力的10倍以上，且其羥化代謝產物的活性更可高達維生素E的1 000倍[13]。但李雪鋒[14]研究發現，卡維地洛單獨使用治療高血壓合并冠心病的有效率僅為59.97%，不夠理想。艾司洛爾同樣是β受體阻斷劑的一種，但相對于卡維地洛，具有起效快、半衰期短等特點，具有確切的心臟保護作用，通過增加或減少給藥可快速改變體內血藥濃度，起到減少不良反應、提高療效的目的。治療期間，觀察組治療方案并未增加不良反應發生率。

綜上，艾司洛爾聯合卡維地洛治療冠心病心功能不全患者更有利于患者心功能的恢復，其作用機制可能與提高血漿抗動脈粥樣硬化因子水平、改善免疫功能、降低炎癥因子、緩解氧化應激等有關，值得推廣。