APOE和SLCO1B1基因多態性檢測指導他汀類藥物個體化臨床應用的效果評價*

彭曉鳳，郭鵬飛，陳曉旺，李 斌

1.重慶市合川區人民醫院藥劑科，重慶 401520；2.重慶市合川區人民醫院內分泌科，重慶 401520；3.重慶市合川區婦幼保健院藥劑科，重慶 401520

根據我國最新的流行病學調查結果顯示，我國心血管病發生呈上升趨勢，且血脂異常人群也同步上升，2012-2014年人群血低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平較2002年上升了近50%，明顯高于10年前水平[1-2]。目前研究顯示高脂血癥是引發諸多心腦血管疾病的主要因素之一[3]。他汀類藥物具有優良的降膽固醇功效，在臨床上得到廣泛應用，但不同患者存在遺傳差異，服用他汀類藥物的療效與安全性個體差異大，因此，通過基因檢測可指導臨床醫師選擇適合患者的他汀類藥物，并給予合適的劑量，對高脂血癥患者個體化治療具有重要的指導作用。本研究通過檢測載脂蛋白E(APOE)和SLCO1B1基因多態性指導高脂血癥患者選擇合適的他汀類藥物和劑量，并對他汀類藥物個體化治療的臨床療效進行評價。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2019年1月至2020年7月合川區人民醫院招募的100例高脂血癥患者作為研究對象，其中男53例，女47例；平均年齡為(53.5±12.4)歲。納入標準：(1)符合《中國成人血脂異常防治指南》(2016 年修訂)中的診斷標準[1]；(2)近3個月內未服用過他汀類藥物及其他調脂類藥物；(3)研究對象知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)存在肝腎嚴重功能不全；(2)繼發性血脂異常；(3)同時患有高血壓、冠心病、糖尿病；(4)妊娠期或哺乳期女性；(5)拒絕參加本研究。本研究經合川區人民醫院倫理委員會批準。將100例高脂血癥患者按照招募的順序依次編號，單號納入試驗組，雙號納入對照組，每組50例。試驗組中男23例，女27例；年齡31～71歲，平均(53.4±11.6)歲；平均體質量指數(23.64±2.50)kg/m2。對照組中男22例，女28例；年齡33～69歲，平均(52.53±11.50)歲；平均體質量指數(23.13±2.47)kg/m2。兩組患者性別、年齡、體質量指數方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1基因檢測方法 取試驗組受試者EDTA 抗凝靜脈血約3～5 mL，使用Fascan 48E多通道熒光定量分析儀高通量測序并獲取標本中他汀類藥物代謝能力相關基因SNP位點(APOE c.388T>C、APOE c.526C>T和SLCO1B1 c.388 A>G、SLCO1B1 c.521T>C)的序列信息，進行APOE和SLCO1B1基因多態性檢測。APOE2基因型：E2/E2、E2/E3；APOE3基因型：E2/E4、E3/E3； APOE4基因型：E3/E4、E4/E4。SLCO1B1Ⅰ類基因型：*1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b；SLCO1B1 Ⅱ類基因型：*1a/*5、*1a/*15、*1b/*5、*1b/*15；SLCO1B1Ⅲ類基因型：*5/*5、*5/*15、*15/*15。

1.2.2治療原則 試驗組根據APOE和SLCO1B1基因型檢測結果進行個體化治療。APOE2基因型：可選擇阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀；APOE3基因型：他汀類均可選擇；APOE4基因型：選擇辛伐他汀。SLCO1B1Ⅰ類：建議使用中等或較大劑量的他汀類藥物；SLCO1B1Ⅱ類:建議使用中等劑量的他汀類藥物；SLCO1B1Ⅲ類：建議使用較低劑量的他汀類藥物。對照組均給予中等強度的阿托伐他汀鈣片(樂普制藥科技有限公司，國藥準字H20163270)20 mg/d、每天1次的經驗性治療。兩組每治療2周復查1次血脂、肝功能、肌酸激酶(CK)。

1.3觀察指標 (1)檢測所有患者用藥前和每2周后的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。血脂達標評價標準:TC<5.2 mmol/L、TG<1.7 mmol/L、LDL-C<3.4 mmol/L。(2)比較兩組血脂達標率和達標時間。血脂達標率分別用意向治療(ITT)分析和符合研究方案(PP)分析進行評估。ITT分析：包括所有入選患者，隨訪失敗患者被認為是治療失敗。PP分析：隨訪失敗或服藥依從性低的患者被剔除。(3)檢測兩組患者天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、CK，記錄不良反應發生情況。(4)計算兩組患者治療費用。

2 結 果

2.1兩組用藥前血脂水平比較 兩組用藥前的初始血脂情況見表1。兩組患者用藥前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組用藥前血脂情況

2.2試驗組APOE 和SLCO1B1基因多態性分布情況 試驗組50例患者血液標本APOE和SLCO1B1基因多態性檢測結果顯示，APOE2型檢出8例(16%)、APOE3型檢出31例(62%)、APOE4型檢出11例(22%)；SLCO1B1Ⅰ類檢出44例(88%)、SLCO1B1Ⅱ類檢出6例(12%)，未檢出SLCO1B1Ⅲ類基因型。

2.3兩組患者治療后血脂達標率比較 試驗組患者治療4周后和治療6周后血脂ITT和PP達標率均高于對照組，且PP達標率差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂達標率比較

注:與試驗組治療4周后比較,*P<0.05；與試驗組治療6周后比較,#P<0.001。

2.4兩組患者治療后血脂達標時間比較 試驗組患者在6周內血脂全部達標(達標率為100.0%)，平均達標時間為(31.13±4.20)d；對照組患者在12周內血脂全部達標，平均達標時間為(35.00±11.01)d。兩組患者治療后血脂達標時間差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5兩組患者治療前后AST、ALT和CK水平變化及不良反應發生情況 治療6周后試驗組和對照組患者AST、ALT和CK水平與治療前相比，均未發生明顯改變(P>0.05)。見表3。兩組共計有3例患者在治療期間出現了藥品不良反應，其中試驗組1例AST、ALT水平輕度升高，1例服藥初期有皮疹；對照組1例患者AST、ALT水平輕度升高；兩組患者均未出現肌肉疼痛的不良反應。兩組患者藥品不良反應的發生情況差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后AST、ALT和CK水平變化

注:與組內治療前比較，*P>0.05。

2.6兩組患者治療費用比較 他汀類藥物APOE 和SLCO1B1基因多態性檢測費用為440元/次，試驗組所花費的平均費用為(686.78±55.73)元，明顯高于對照組(P<0.001)。但去除基因檢測的費用，將血脂、肝功能、CK的檢查以及藥品費用進行比較，試驗組所有患者血脂達標時所花費的平均費用為(246.78±55.73)元，對照組為(290.41±79.26)元，兩組治療費用差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

血脂異常是常見的代謝疾病，臨床上常將他汀類藥物用于心腦血管疾病的一級和二級預防，但他汀類藥物個體差異大，服用他汀類藥物的療效和不良反應的差異較大。這差異主要是由于患者個體存在他汀類藥物代謝酶、轉運蛋白及藥物靶受體等基因的多態性[4-7]，特別是與編碼他汀類藥物肝臟代謝關鍵轉運蛋白(OATP1B1)的 SLCO1B1 基因以及參與體內脂質代謝的 APOE 基因多態性相關。CK水平高、肌肉疼痛是他汀類藥物常見的不良反應之一，可能與SLCO1B1基因型有關[8]，而他汀類藥物的療效則與 APOE 基因有關[9]。在用藥前如果可以明確患者的相關藥物基因類型，則可以應用遺傳信息指導臨床選擇最佳的藥物、最適的劑量提高藥物療效，減少或避免不良反應，做到因人用藥，一人一藥一量，進一步為臨床合理用藥提供安全保障[10-13]。

有研究表明，APOE參與機體的脂質代謝調節，是影響機體血脂水平的重要內在因素，人類APOE基因定位于19號染色體上，主要有兩種單核甘酸多態性(526C>T和388T>C)，可以形成3種單倍型，分別是APOE2、APOE3、APOE4[14]。有文獻報道，APOE4攜帶者患冠心病的風險升高40%，并且他汀類藥物對APOE4攜帶者療效不佳或無效，對APOE2攜帶者的降脂作用最強[15]。SLCO1B1Ⅰ類基因型屬于正常代謝型，SLCO1B1Ⅱ類基因型屬于中間代謝型，SLCO1B1Ⅲ類基因型屬于弱代謝型[16]。因此，SLCO1B1Ⅱ類基因型患者使用他汀類藥物引起肌肉疼痛、觸痛、無力、行動困難、肌痙攣等臨床表現的肌病或橫紋肌溶解的風險為中度，建議使用中等劑量的他汀類藥物；而SLCO1B1Ⅲ類基因型為突變基因，該類患者發生肌病或橫紋肌溶解的風險為高度，建議使用較低劑量的他汀類藥物。本研究將患者分為試驗組和對照組，試驗組在調脂治療前進行SLCO1B1 和APOE基因多態性檢測，并根據檢測結果進行個體化用藥，而對照組僅憑借經驗性治療統一給予阿托伐他汀20 mg/d、每天1次的治療，結果顯示，試驗組患者的TC、TG和LDL-C水平能夠在更短的時間內達標。本研究結果進一步證實了根據基因檢測結果選擇合適的藥物和劑量可以更快實現調脂的目的。同時從治療成本分析，2019年國家實施藥品集中采購以來他汀類藥物大幅度降價，減輕了高脂血癥患者的治療負擔。除去基因檢測的費用，由于試驗組達標時間比對照組短，所花費的治療費用亦更低，因此本研究提示他汀類藥物個體化用藥可發揮最大成本效益。

SLCO1B1基因參與編碼OATP1B1，OATP1B1在肝臟細胞基底外側膜表達，調節他汀類藥物從門靜脈血液中進入肝臟細胞內。如果他汀類藥物在血液中水平升高，則有誘導患者發生肌病的風險[17-18]。SLCO1B1Ⅲ類基因型為突變基因，攜帶者相比未突變者發生肌毒性的風險增加約20倍，使用中不僅需要調整用藥劑量，還要密切監測患者的CK水平和不良反應癥狀。本次納入試驗組的患者中未發現SLCO1B1突變基因攜帶者，研究結果表明，兩組患者的CK水平均無明顯變化，研究期間均未發生肌病和橫紋肌溶解的不良反應，可能與研究時間較短以及標本數量不足有關。

綜上所述， 根據檢測APOE和SLCO1B1基因多態性結果指導高脂血癥患者個體化治療可使患者血脂在較短時間內得到改善,值得臨床推廣。