深部真菌感染患兒血清PCT、HBP、SAA變化與預后的關系*

李 倩，丁翔宇，張古英

河北省兒童醫院藥學部，河北石家莊 050031

隨著臨床抗菌藥物、侵襲性操作在兒科住院患兒中的廣泛使用，兒童深部真菌感染發生率逐年升高[1]。深部真菌感染因早期臨床癥狀、體征缺乏典型性，也無特異的有效診斷指標，容易發生漏診[2]。而在未獲得真菌感染的確鑿證據之前，兒科臨床上較少預防性地使用抗真菌藥物，造成此類患兒延誤早期治療時機甚至出現不可逆嚴重后果。診斷深部真菌感染的金標準是真菌培養結果，但真菌培養操作煩瑣且耗費時間較長，不利于疾病的快速診斷。有學者研究認為，真菌感染患者外周血中存在多種炎性相關指標水平升高，且其水平與疾病預后密切相關[3]。目前已經發現血清淀粉樣蛋白A(SAA)、降鈣素原(PCT)、肝素結合蛋白(HBP)水平均在感染性疾病中升高[4]，但相關研究較少涉及兒童深部真菌感染。本研究以本院收治的116例深部真菌感染患兒為研究對象，探討血清PCT、HBP、SAA水平在此類患兒中的變化及與預后的關系，以期為臨床深部真菌感染的診療提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年6月在本院兒科住院并診斷為深部真菌感染的患兒116例作為真菌組。真菌組納入標準：(1)患兒確診為深部真菌感染，參考《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009版)》[5]，患兒存在至少1項感染危險因素，出現1種主要或2種次要臨床特征，并連續2次病原體陽性或β-1,3-D-葡聚糖試驗陽性；(2)年齡<14歲。真菌組排除標準：(1)存在除真菌以外的其他病原菌嚴重感染；(2)中途轉院、放棄治療或臨床資料不全者。另選細菌性肺炎患兒102例和體檢健康兒童105例分別作為細菌組和對照組，細菌性肺炎的診斷參考《肺炎球菌性疾病免疫預防專家共識(2017版)》[6]。真菌組中男68例、女48例，年齡1～12歲、平均(3.78±1.25)歲；細菌組中男65例、女37例，年齡1～14歲、平均(3.69±1.22)歲；對照組中男60例、女45例，年齡1～13歲、平均(3.74±1.24)歲。各組研究對象性別、年齡資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過，患兒家長知情并簽署同意書。

1.2方法 采集所有研究對象靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min后采集上層液體，采用酶聯免疫吸附試驗檢測HBP水平(試劑盒來自于上海賽博生物科技有限公司)，采用化學發光法檢測PCT水平[試劑盒來自于星童醫療技術(蘇州)有限公司]，采用免疫比濁法檢測SAA水平(試劑盒來自于深圳市國賽生物技術有限公司)，采用免疫比濁法檢測清蛋白水平(試劑盒來自于德國羅氏診斷有限公司)。小兒危重癥(PCIS)評分[7]：包括心率、血壓、電解質等多項指標，總分為100分，分數越低病情越嚴重；極危重，≤70分；危重，>70～80分；非危重，>80分。本次研究起點為患兒入院，終點為死亡或出院，按照預后不同將深部真菌感染患兒分為生存組和死亡組，收集兩組患兒性別、年齡，PCIS評分，原發疾病、并發癥、侵襲性操作、藥物使用情況，以及血清清蛋白、PCT、HBP、SAA水平等。

2 結 果

2.1各組血清PCT、HBP、SAA水平比較 真菌組、細菌組血清PCT、HBP、SAA水平高于對照組，且真菌組低于細菌組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組血清PCT、HBP、SAA水平比較

2.2不同預后深部真菌感染患兒血清PCT、HBP、SAA水平比較 生存組85例，死亡組31例。死亡組患兒血清PCT、HBP、SAA水平高于生存組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同預后深部真菌感染患兒血清PCT、HBP、SAA水平比較

2.3深部真菌感染患兒預后的危險因素分析 單因素分析顯示，血清清蛋白水平，合并呼吸衰竭、膿毒癥，以及腸外靜脈營養、使用免疫抑制劑治療、PCIS評分均與深部真菌感染患兒死亡有關(P<0.05)，見表3。將表2及表3中差異具有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，采用逐步向前法，在剔除各因素之間相互混雜因素后，發現高PCT、高HBP、高SAA水平，以及腸外靜脈營養、使用免疫抑制劑、低PCIS評分均是深部真菌感染患兒死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表3 深部真菌感染患兒預后單因素分析[ n(%)或

續表3 深部真菌感染患兒預后單因素分析[ n(%)或

表4 深部真菌感染患兒死亡的多因素Logistic回歸分析

2.4血清PCT、HBP、SAA水平對深部真菌感染患兒死亡的預測價值 建立血清PCT、HBP、SAA水平預測深部真菌感染患兒死亡的ROC曲線，其AUC分別為0.810、0.765、0.786，3項聯合檢測的AUC為0.908，高于單一檢測(P<0.05)，見表5、圖1。

表5 血清PCT、HBP、SAA水平對深部真菌感染患兒死亡的預測價值

圖1 血清PCT、HBP、SAA水平預測深部真菌感染患兒死亡的ROC曲線分析

3 討 論

近年來，深部真菌感染患兒數量有逐漸增多趨勢，尤其是在新生兒及患有原發性或繼發性免疫缺陷的兒童中有更高危險性，具有較高的病死率[8]。早診斷和早治療對改善深部真菌感染患兒預后具有重要意義。目前臨床上大多數采用真菌培養作為診斷金標準，但由于真菌培養周期較長，無法滿足快速診斷的要求。相關研究認為，血常規和部分炎癥相關的血清指標對診斷深部真菌感染具有較好的臨床應用價值，能為臨床診療提供幫助[9-11]。

PCT是甲狀腺C細胞產生的降鈣素前體蛋白，半衰期20～24 h，在外周血中含量較穩定[12]。健康人體血液中PCT水平較低，而在發生某些感染性疾病時其水平快速升高，最早作為膿毒癥、血流感染等疾病的診斷指標。相關研究認為，高水平的PCT是免疫系統嚴重反應的重要參考指標，能有效評價感染嚴重程度[13]。但還有學者認為，PCT水平雖然不受激素、免疫抑制劑影響，穩定性好，但在一些非感染狀態下也能引發PCT水平升高，因而常需結合其他指標進行綜合判斷[14]。SAA是組織淀粉樣蛋白A的前體蛋白，在機體發生急慢性炎性反應時均可迅速升高。相關研究顯示，血清SAA水平在感染發生4～6 h時開始升高，在8～12 h達到峰值，但SAA半衰期較短，在疾病恢復期其水平迅速下降[15]。HBP是激活的中性粒細胞分泌的一種多功能蛋白，在健康人血液中含量偏低(<10 ng/mL)[16]。而在中性粒細胞被炎癥因子激活后HBP分泌進一步增加，通過增大血管通透性從而趨化單核細胞、巨噬細胞，引發免疫細胞聚集產生級聯放大效應，形成“炎癥風暴”[17-18]。本研究結果顯示，真菌組、細菌組血清PCT、HBP、SAA水平高于對照組(P<0.05)，且真菌組低于細菌組(P<0.05)，提示深部真菌感染患兒的血清PCT、HBP、SAA水平偏高，且與細菌性肺炎患兒存在差異，因此可以作為鑒別診斷深部真菌感染的參考指標之一。按照深部真菌感染患兒預后不同進行分組，發現死亡組患兒血清PCT、HBP、SAA水平高于生存組(P<0.05)，提示其表達水平與患兒預后有關。多因素Logistic回歸分析顯示，高PCT、高HBP、高SAA水平，以及腸外靜脈營養、使用免疫抑制劑、PCIS評分低均是深部真菌感染患兒死亡的獨立危險因素(P<0.05)，提示血清PCT、HBP、SAA水平升高均可增加患兒死亡風險。建立血清PCT、HBP、SAA預測患兒死亡的ROC曲線，其AUC分別為0.810、0.765、0.786，提示PCT在三者中的預測效能最高。作為近年來在感染性疾病中報道較多的參考指標，PCT對深部真菌感染患兒死亡預測的靈敏度和特異度均較好，這與以往研究結果并不完全相同[19-20]，推測原因可能是本次納入的均為真菌感染患兒，因而能有效評價感染嚴重程度。本次研究證實PCT在預測深部真菌感染患兒死亡具有較好的臨床應用價值。HBP也是一種敏感的急性反應蛋白，在診斷效能方面僅次于PCT，而HBP與SAA同時存在靈敏度欠佳但特異度高的特點，檢測結果穩定性尚可。而三者聯合預測患兒死亡的AUC為0.908，高于單一檢測，提示血清PCT、HBP、SAA聯合檢測對深部真菌感染患兒預后具有較好的預測價值。

綜上所述，深部真菌感染患兒血清PCT、HBP、SAA水平偏高，且對預測患兒預后有一定的價值。