重癥急性胰腺炎患者血清冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白水平與炎癥介質(zhì)及預(yù)后的關(guān)系分析*

周壽坤，李潘孝，鄧 云，鐘 文，李進(jìn)星△

寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院:1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.檢驗(yàn)科，福建寧德 352100

急性胰腺炎是臨床上常見(jiàn)的急腹癥，特別是重癥急性胰腺炎(SAP)具有發(fā)病急驟、病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥嚴(yán)重等特點(diǎn)，病死率較高[1]。目前對(duì)于SAP主張?jiān)缙谠\斷、早期治療，但由于目前臨床上對(duì)于SAP的診斷尚沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，缺乏SAP診斷和患者預(yù)后判斷的有效指標(biāo)，不利于早期治療方案的制訂。炎性反應(yīng)是SAP發(fā)生的重要機(jī)制。冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白(CIRP)屬于冷休克蛋白，廣泛表達(dá)于各種組織細(xì)胞中，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育、生殖發(fā)育等功能[2-3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CIRP與炎性反應(yīng)和膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[4]。肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)是脂肪酸結(jié)合蛋白家族的重要成員，主要表達(dá)于腎臟、肝臟和胰腺組織中，與組織器官的損傷、腫瘤和代謝疾病有密切關(guān)系[5-6]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是機(jī)體重要的炎癥介質(zhì)，是炎性反應(yīng)的重要執(zhí)行者[7-9]。CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α及HMGB1可能與SAP的發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后有密切關(guān)系。本研究探討SAP患者血清CIRP、L-FABP與炎癥介質(zhì)及預(yù)后的關(guān)系，旨在為SAP的診斷和預(yù)后判斷提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年10月至2020年1月本院收治的急性胰腺炎患者196例作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)患者初次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間<24 h；(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝臟疾病、惡性腫瘤、糖尿病和其他代謝疾病；(2)合并心臟、腎臟和肝臟功能不全；(3)有膽道手術(shù)史及需要進(jìn)行內(nèi)鏡治療；(4)住院期間中途轉(zhuǎn)院。研究組中男112例，女84例；年齡28～72歲，平均(43.24±7.89)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～26 kg/m2，平均(22.54±1.02)kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間2～24 h，平均(6.12±2.03)h；發(fā)病原因：飲食不當(dāng)78例，酒精相關(guān)56例，高脂血癥62例；疾病嚴(yán)重程度：輕癥胰腺炎(MAP)115例，SAP81例。MAP組中男65例，女50例；年齡28～70歲，平均(43.54±5.04)歲；BMI 19～26 kg/m2，平均(22.41±0.98)kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間2～24 h，平均(6.11±2.35)h；發(fā)病原因：飲食不當(dāng)43例，酒精相關(guān)32例，高脂血癥40例。SAP組中男47例，女34例；年齡30～72歲，平均(42.81±4.98)歲；BMI 20～26 kg/m2，平均(22.73±0.95)kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間2～24 h，平均(6.14±2.01)h；發(fā)病原因：飲食不當(dāng)35例，酒精相關(guān)24例，高脂血癥22例。選擇同期到本院體檢的健康人100例作為對(duì)照組，其中男58例，女42例；年齡29～71歲，平均(42.54±7.34)歲；BMI 20～26 kg/m2，平均(22.33±1.08)kg/m2。研究組與對(duì)照組性別、年齡、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MAP組與SAP組性別、年齡、BMI、發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)病原因比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者及家屬對(duì)研究知情同意。

1.2治療方法 所有患者經(jīng)過(guò)禁食、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持治療、抑制胰腺外分泌、抗感染等正規(guī)治療。

1.3檢測(cè)指標(biāo)及方法 所有患者于入院12 h內(nèi)采集空腹外周靜脈血10 mL，對(duì)照組于體檢當(dāng)日清晨采集空腹靜脈血10 mL，經(jīng)4 000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，分離血清，置于冰箱中保存?zhèn)溆谩?yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α及HMGB1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Rapidbio公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。所有急性胰腺炎患者入院后測(cè)定急性生理和慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分，APACHEⅡ評(píng)分按照年齡、器官系統(tǒng)功能或免疫功能損害、生理指標(biāo)等內(nèi)容計(jì)分，選擇入院后24 h內(nèi)最差值作為結(jié)果，評(píng)分越高表明功能越差，疾病越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1研究組與對(duì)照組血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α及HMGB1水平比較 研究組血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α及HMGB1水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 研究組與對(duì)照組血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α及HMGB1水平比較

2.2SAP與MAP患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較 SAP組患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分均明顯高于MAP組患者(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 SAP與MAP患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較

2.3不同預(yù)后SAP患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較 根據(jù)SAP患者住院期間預(yù)后分為死亡組24例，存活組57例。死亡組患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分明顯高于存活組患者(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后SAP患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較

2.4SAP患者血清CIRP、L-FABP水平與IL-6、TNF-α、HMGB1及APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，SAP患者血清CIRP、L-FABP水平分別與IL-6、TNF-α、HMGB1及APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)(r>0,P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 SAP患者血清CIRP、L-FABP水平與IL-6、TNF-α、

3 討 論

急性胰腺炎是由于各種原因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)異常激活，并引起胰腺自身消化的炎性反應(yīng)[11-12]。當(dāng)出現(xiàn)急性胰腺炎時(shí)，多種炎癥細(xì)胞異常激活。當(dāng)炎性反應(yīng)劇烈，機(jī)體分泌大量的炎癥介質(zhì)，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)時(shí)，急性胰腺炎可發(fā)展為SAP，臨床病死率較高[13]。目前對(duì)于急性胰腺炎主張?jiān)缙谠\斷、早期治療。因此，如果能在急性胰腺炎發(fā)生的早期對(duì)疾病嚴(yán)重程度及患者預(yù)后進(jìn)行判斷，對(duì)于制訂合理的治療方案具有積極意義。然而，目前臨床上對(duì)于SAP的診斷多依據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)和APACHEⅡ等評(píng)分系統(tǒng)。而癥狀、體征往往與急性胰腺炎嚴(yán)重程度不完全一致，影像學(xué)表現(xiàn)則相對(duì)滯后，APACHEⅡ評(píng)分則是反映機(jī)體整體情況的評(píng)分，對(duì)SAP特異性不強(qiáng)，不利于疾病的評(píng)估。血清學(xué)指標(biāo)具有檢測(cè)方便、靈敏度較高、可以重復(fù)檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，適合各類疾病的診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估。

CIRP是一種新發(fā)現(xiàn)的存在于各種組織細(xì)胞中的蛋白[14]。已有研究報(bào)道，當(dāng)機(jī)體發(fā)生組織損傷和炎性反應(yīng)時(shí)，CIRP表達(dá)水平升高[15]。L-FABP是機(jī)體內(nèi)一種重要的脂肪酸結(jié)合蛋白，主要表達(dá)于胰腺、肝臟、近端腎小管和腸道上皮細(xì)胞[16]。生理情況下，L-FABP可以與游離脂肪酸結(jié)合，參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和β氧化[17]。當(dāng)胰腺發(fā)生損傷時(shí)L-FABP與游離脂肪酸結(jié)合減少，進(jìn)而導(dǎo)致血清L-FABP水平升高[18]。IL-6和TNF-α是兩種重要的炎癥介質(zhì)。研究表明，TNF-α可以激活單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)展[19]。IL-6可以啟動(dòng)炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重機(jī)體炎癥損傷[20]。HMGB1是存在于真核細(xì)胞內(nèi)、典型的一類非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，也是一種重要的炎癥介質(zhì)[21]。本研究結(jié)果表明CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α及HMGB1在急性胰腺炎發(fā)生中起到重要作用，分析認(rèn)為急性胰腺炎患者因胰腺自身消化及炎癥損傷導(dǎo)致CIRP、L-FABP水平升高，并進(jìn)一步激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重機(jī)體損傷。

ODE等[22]報(bào)道膿毒癥患者血清CIRP水平顯著升高。GONG等[23]報(bào)道，急性胰腺炎患者早期可發(fā)生血清CIRP水平升高，患者臟器損傷加重，血清CIRP水平越高，并認(rèn)為CIRP可能參與了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。柯貴寶等[24]報(bào)道，急性胰腺炎腎臟損傷患者血清L-FABP水平升高。本研究結(jié)果則顯示，血清CIRP、L-FABP啟動(dòng)炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)與急性胰腺炎嚴(yán)重程度及SAP患者預(yù)后有密切關(guān)系。筆者認(rèn)為，當(dāng)發(fā)生SAP時(shí)患者臟器損傷嚴(yán)重，CIRP、L-FABP釋放入血，并啟動(dòng)炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 LI等[25]報(bào)道，單核巨噬細(xì)胞被活化后可以釋放HMGB1，并進(jìn)一步激活其他單核巨噬細(xì)胞，引起TNF-α釋放。本研究結(jié)果表明IL-6、TNF-α及HMGB1在SAP發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。有研究分析認(rèn)為，SAP患者體內(nèi)炎性反應(yīng)程度劇烈，胰腺壞死嚴(yán)重，單核巨噬細(xì)胞激活，促進(jìn)IL-6、TNF-α、HMGB1釋放[26]。另外，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以引發(fā)炎癥細(xì)胞主動(dòng)釋放IL-6、TNF-α、HMGB1，加重機(jī)體損傷[27]。筆者分析，CIRP、L-FABP水平升高可能與腎臟、肝臟等臟器損傷有密切關(guān)系，其具體數(shù)據(jù)有待于今后進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究中，SAP患者血清CIRP、L-FABP水平分別與IL-6、TNF-α、HMGB1及APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)(r>0,P<0.05)。APACHEⅡ評(píng)分是臨床上評(píng)價(jià)患者生理功能和疾病狀態(tài)的重要評(píng)分系統(tǒng)，也是目前評(píng)價(jià)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的量表，但APACHEⅡ評(píng)分對(duì)機(jī)體整體評(píng)價(jià)較好，并不是評(píng)價(jià)胰腺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后的特異性量表[28]。本研究結(jié)果顯示，急性胰腺炎患者血清CIRP、L-FABP與炎癥介質(zhì)水平和APACHEⅡ評(píng)分有很好的一致性，也提示急性胰腺炎患者血清CIRP、L-FABP水平對(duì)評(píng)估急性胰腺炎嚴(yán)重程度和SAP患者預(yù)后具有一定價(jià)值。

綜上所述，SAP患者血清CIRP、L-FABP、IL-6、TNF-α、HMGB1水平異常升高，且預(yù)后較差的SAP患者上述指標(biāo)升高情況加劇，檢測(cè)血清CIRP、L-FABP有助于評(píng)估SAP患者的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后。