腫瘤液體活檢技術行業國內外發展的專利分析

宋增鋒 蔣維

（1.國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心福建分中心，福建福州 350100；2.國家知識產權局專利局專利審查協作四川中心，四川成都 610213）

液體活檢技術，主要包括檢測循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體的檢測等。根據美國Medicare 對肺癌穿刺活檢開支的分析可知，相比于傳統的活檢方法，液體活檢具有成本低、操作簡單、副作用小等優勢。J.P.摩根和高盛預測，液體活檢在全球的市場容量將達到230 億美元，美國市場潛力達140 億美元；國信證券預測中國市場潛力達200億元。隨著基因測序等新技術的成熟，以及檢測成本的迅速下降，以腫瘤檢測、治療為突破口的精準醫療日漸火熱，而作為腫瘤檢測突破口的液體活檢將成為下一個臨床爆點。本文從專利申請的角度出發，對腫瘤液體活檢技術在全球和中國的專利申請進行了分析，以獲得該領域技術上的以及其行業的發展狀況。

1 專利申請趨勢分析

腫瘤液體活檢全球專利申請大概可以分為3 個階段：1979 年至1993 年的萌芽階段期，1994 年至2006年的緩慢增長期階段，以及隨著基因測序技術的發展，在2007 年之后的爆發式增長期階段。對于中國，液體活檢技術整體呈現逐年遞增的趨勢。1998 年，由美國進入中國的第一篇申請打開了中國的液體活檢技術市場，之后從1999 年至2009 年長達10 年的時間國內呈現低速緩慢增長，處于技術的萌芽期，技術發展經歷了一個漫長的歲月。2009 年為轉折點，2010 年至2016年呈現倍增式地增長，此時處于蓬勃發展的時期。

專利在美國的首次申請量居于首位，868 項，可見美國在該技術領域的技術之強；且數值與公開量相近，說明美國是一個相對封閉的市場。其次，中國的首次申請量僅次于美國，位列第二，318 項。而在中國的專利公開量要遠大于首次申請量，技術從國外進入中國多，中國的市場被看好。歐洲、日本、澳大利亞、加拿大等國家具有一定的市場潛力。來華申請中，以美國的申請量114 件遙遙領先，約占60%，一方面由于美國在腫瘤液體活檢領域的技術較強，積極搶占全球市場；另一方面也能看出美國看中中國市場，傾力想要瓜分中國這塊百億級的蛋糕。相對來說，瑞士和日本雖分別位居第二和第三，然而總量不大。由此，提醒國內申請人應格外關注美國的申請，盡量規避侵權風險。

2 創新主體分析

腫瘤液體活檢的市場競爭激烈，且技術也處于不斷地發展中。微觀來看，排名第一的并列為韓國的三星和美國的總醫院公司。三星公司的技術是近幾年發展起來的，躍居排行榜首，潛力巨大，競爭實力強；而美國的總醫院公司則早期就已經在該領域進行研究，且一直在該領域都有申請，不斷進行著技術的革新，技術實力雄厚。排名第3 ～5 位的都是美國的大學與公司，其中約翰-霍普金斯大學在更早時期1989 年就有申請，且不斷進行研究，一直活躍于該領域，而相對來說，IMMUNIVEST 公司的申請集中在1999 年至2005 年間，2006 年至今都沒有申請，從起近年來較低的活躍度可見該公司已退出該市場；排名第6 位的是日本的日立化成株式會社，排名第8 位的是法國的雀巢。可見，日本和法國在該領域都是具備實力的市場競爭對手。

三星電子的主要業務涉及電子產品的開發，芯片技術領先全球，或將超過英特爾成為全球芯片霸主。基于腫瘤液體活檢市場的巨大利益驅使，三星也投身到該領域之中，相關專利申請總共23 項，都是關于CTC 檢測相關的技術。主要涉及的技術領域有濾膜、磁珠、微流控芯片等，集中于儀器設備的開發，總共11 項申請；其申請集中于2011 年至2014 年四年間，其中以2012 年的申請量最多，共12 件。由此可知，三星借助于其本身芯片技術的優勢，結合腫瘤液體活檢的技術需求，以及跨行業的可能性，鎖定CTC 檢測系統儀器的開發，積極搶占市場。

美國醫院總公司，申請量排名與三星并列第1，早在2003 年就有申請，一直到2016 年陸陸續續都有申請，總共23 項，其中22 項涉及CTC 的技術開發，僅有1 項涉及核酸的檢測。而其中關于CTC 檢測的技術中，主要涉及的是儀器設備、裝置的開發，其他主要涉及的是檢測方法。美國醫院總公司十幾年來一直致力于該領域的研究，幾乎年年都有技術產出，不斷進行著技術革新。

國內主要創新主體以大學、研究院居多，排名靠前的創新主體中各大高校研究院所占了8 個；又以上海交通大學為首，與國家政策息息相關。可見，國內該行業的早期技術發展主要靠國家扶持，市場參與較少。躋身排行榜中的僅兩家企業，即萊爾生物和貝瑞和康。

3 專利技術分支分析

從全球液體活檢行業的技術發展來看，CTC 的申請量最大，研究得最多，技術相對成熟，如行業已有Cell Search 系統的金標準；其次，由于受到基因測序技術發展浪潮的影響，ctDNA 檢測技術快速地發展起來，迅速在腫瘤液體活檢領域占有一席之地，尤其是2006 年以來至今，其發展速度勢不可擋，外泌體檢測則是近年來出現的新秀，研究相對較少；當然，對于檢測血液、血清、血漿中的其他標志物如蛋白等腫瘤特異性標志物的活檢技術也相繼地在研發。

全球范圍內，腫瘤液態活檢領域以上游儀器設備系統的技術較為成熟，而上游儀器設備系統技術又以美國占有絕對優勢，日本位居第2；而對于中下游試劑盒的開發領域，中國則表現出技術優勢。

總而言之，美國和日本的腫瘤液體活檢技術發展較早，技術發展歷史悠久，有深厚的技術積淀。之后，美國仍處于技術核心地位，發展迅速，而作為后起之秀的中國的技術發展的速度驚人。然而，技術實力較強的美國和日本專注于產業上游儀器設備系統的研發，對于起步較晚的中國和韓國，中國表現出勃勃的生機，申請數量基數雖大，但主要涉及的是中下游檢測試劑盒的開發，而對于基數較低的韓國，總的申請量雖然不大，但卻靠著三星的技術實力，對于上游儀器的研發具有一定的技術實力。

4 結論

整體上來看，腫瘤液體活檢技術在全球范圍內呈現增長的趨勢，近幾年增長尤其迅速，該行業的發展正處于欣欣向榮的蓬勃發展階段。中國的技術雖然起步較晚，但緊跟世界發展的步伐，該技術也迅速發展起來。專利布局，毋庸置疑，美國在腫瘤液體活檢技術領域的技術首屈一指，然而市場相對封閉。中國雖然具有一定的技術實力，然而與美國相比仍具有一定的差距；從市場方面來看，中國的市場潛力巨大。重點創新主體，電子生產商三星電子、日本的日立化成株式會社等跨行業進軍腫瘤液體活檢CTC 檢測領域的新興實力派企業；美國總醫院公司，具有長達12 年的技術積淀，屬于資深實力派；而在中國，以上海交通大學的技術實力較強；企業涉及萊爾生物和貝瑞和康。關鍵技術方向，發展較早、較為成熟的CTC 技術，目前仍然是世界發展的主流。而隨著基因測序技術的發展，ctDNA、RNA 等檢測技術在近幾年來處于發展的蓬勃期，前景非常廣闊。最近發展起來的檢測外泌體技術、以及基于新的標志物而進行檢測等技術也在緩慢地發展著。

隨著國家政策對精準醫學的關注以及財政扶持，身處其中的關鍵技術腫瘤液體活檢技術高速地發展。國外技術發展迅速，尤以美國的實力最強，從產業鏈全局來看，美國和日本發展得較早，集中在上游儀器設備的開發；中國和韓國起步較晚，但韓國的三星企業以其絕對的技術優勢在腫瘤液體活檢方面布局了諸多專利，中國則更熱衷于中下游檢測分析方面產品的開發。

國內市場尤其受到美國的青睞，逐步在中國進行了專利布局，國內企業應關注對美國專利的侵權風險。各大高校、研究院所積極進行著研發，企業也如雨后春筍般不斷涌現，進入市場，競爭激烈。目前，貝瑞和康、萊爾生物、格諾思博等企業具有一定的技術實力，進行了一定程度的專利布局。而基因檢測的液體活檢項目進入臨床需要經過CFDA 和衛計委的雙重監管，方可準入，對于有一定研發實力的公司可通過與高校、醫院合作的方式，進行科研技術優勢向產業優勢的轉化。

目前國內整體行業狀況來看，由于短期利益驅使，注重技術含量較低的試劑盒的開發，國內企業普遍存在對儀器設備開發的技術短板，對于上游技術的開發望而卻步。建議從長遠的角度布局，結合目前的技術，促進國內對于上游技術的發展。各科研院校、企業結合其科研實力，在現有檢測靶點的基礎上，從新靶點、多靶點檢測技術方面尋求突破。