劉楊，張頻

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 10002

劑量密集化療是指單次用藥劑量不變的情況下，增加給藥頻率或縮短每次用藥的時(shí)間間隔，以期獲得更好的療效。多個(gè)臨床研究證實(shí)，劑量密集輔助化療改善了早期高危乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存，是乳腺癌輔助化療的重要選擇。新輔助化療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，也是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。本文通過(guò)檢索相關(guān)研究，綜述劑量密集新輔助化療的現(xiàn)狀及進(jìn)展，結(jié)合不同分子亞型乳腺癌的病理和臨床特征，分析劑量密集新輔助化療的獲益與不良反應(yīng)，以期指導(dǎo)臨床決策。

1 劑量密集化療的理論基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，人類腫瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)過(guò)程符合Gompertzian曲線，即腫瘤生長(zhǎng)早期呈指數(shù)生長(zhǎng)，當(dāng)腫瘤達(dá)到最大負(fù)荷的37%時(shí)，生長(zhǎng)指數(shù)達(dá)高峰，以后隨著腫瘤體積不斷增大，其生長(zhǎng)指數(shù)不斷下降。根據(jù)Gompertzian曲線生長(zhǎng)模型，Norton和Simon提出了Norton-Simon劑量密集假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為：化療后腫瘤體積的縮小程度與腫瘤再生長(zhǎng)的速度呈正比。當(dāng)腫瘤體積較小時(shí)，由于增殖期細(xì)胞比例大，化療對(duì)腫瘤的殺傷作用較強(qiáng)，但如果腫瘤細(xì)胞未被完全殺滅，化療間歇期殘余的腫瘤組織再生長(zhǎng)速度更快，因此在腫瘤細(xì)胞再生長(zhǎng)的早期給予化療藥物，殺傷作用更大。同時(shí)由于劑量密集化療使腫瘤細(xì)胞更頻繁地暴露于細(xì)胞毒藥物中，發(fā)生耐藥的機(jī)會(huì)有所下降。

劑量密集化療最早在輔助化療中進(jìn)行了研究，CALGB9741是首個(gè)報(bào)道的臨床研究。該研究入組了 1973 例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性 TNM期的乳腺癌患者，其中501例接受AC-P（多柔比星60 mg/m聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg/m序貫紫杉醇175 mg/m8個(gè)周期）3周方案；495例接受AC-P 2周方案，并給予預(yù)防性粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治療；484例接受A-P-C（多柔比星60 mg/m序貫紫杉醇175 mg/m序貫環(huán)磷酰胺600 mg/m各4個(gè)周期）3周方案；493例接受A-P-C 2周方案，并給予預(yù)防性G-CSF治療。結(jié)果顯示，2周方案（劑量密集組）的無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）（RR=0.74，

P

=0.010）和總生存（overall survival，OS）（RR=0.69，

P

=0.013）均優(yōu)于3周方案。該研究動(dòng)搖了乳腺癌傳統(tǒng)輔助化療間隔3周的地位。E1199試驗(yàn)入組了4950例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危腋窩淋巴結(jié)陰性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者，AC 3周方案4個(gè)周期后比較每周或3周序貫紫杉醇或多西他賽的療效；中位隨訪12.1年，結(jié)果顯示，與紫杉醇3周方案相比，紫杉醇每周方案和多西他賽3周方案均能夠延長(zhǎng)DFS（HR=0.84，

P

=0.011；HR=0.79，

P

=0.001），OS有改善趨勢(shì)（HR=0.87，

P

=0.090；HR=0.86，

P

=0.054），多西他賽每周方案與紫杉醇3周方案療效相似（DFS：HR=0.96，95%CI：0.84～1.10；OS：HR=1.02，95%CI：0.88～1.18）；提示紫杉醇密集化療能提高療效，而多西他賽密集給藥并無(wú)優(yōu)勢(shì)。TACT2研究納入4391例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危腋窩淋巴結(jié)陰性的 TNM期乳腺癌患者，比較表柔比星100 mg/m2周與3周方案，4個(gè)周期后序貫卡培他濱或環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶（CMF）的療效，中位隨訪85.6個(gè)月，2周方案（劑量密集組）與3周方案的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)差異（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，

P

=0.420），提示表柔比星的劑量密集化療并未獲益。NSABP B-38研究是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，共納入4894例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌患者，比較AC-P 2周方案、AC-PG（在AC-P基礎(chǔ)上加用吉西他濱2000 mg/m4個(gè)周期）2周方案與TAC（多柔比星50 mg/m聯(lián)合環(huán)磷酰胺500 mg/m聯(lián)合多西他賽75 mg/m6個(gè)周期）3周方案的療效。中位隨訪64個(gè)月，結(jié)果顯示，AC-P、AC-PG密集方案5年DFS相似，分別為82.2%和80.6%（HR=1.07，

P

=0.410），提示在AC-P密集方案基礎(chǔ)上加用吉西他濱不能提高療效；TAC方案的5年DFS為80.1%，與AC-P、AC-PG密集方案的療效相似（HR=0.87，

P

=0.070；HR=0.93，

P

=0.390）。近期一項(xiàng)納入26個(gè)臨床試驗(yàn)37 298例患者的Meta分析結(jié)果顯示，劑量密集術(shù)后輔助化療較標(biāo)準(zhǔn)輔助化療明顯降低乳腺癌患者的10年復(fù)發(fā)率（28.0%

vs

31.4%；RR=0.86，95%CI：0.82～0.89，

P

＜0.01）和 10年死亡率（18.9%

vs

21.3%；RR=0.87，95%CI：0.83～0.92，

P

＜0.01）。與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，劑量密集組并未出現(xiàn)更多的治療相關(guān)性死亡。兩組患者心血管疾病（

P

=0.92）、急性髓系白血病（

P

=0.53）及其他腫瘤（

P

=0.27）發(fā)生率無(wú)顯著差異。由于預(yù)防性G-CSF的應(yīng)用，劑量密集組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥的發(fā)生率均較低，但3/4級(jí)貧血的發(fā)生率較高。

劑量密集化療改善了早期高危乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存，同時(shí)也縮短了治療時(shí)間，在術(shù)后輔助治療中有重要地位，目前已作為高危患者術(shù)后常規(guī)輔助化療方案納入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南。值得注意的是，多西他賽或蒽環(huán)類藥物的劑量密集輔助化療并未獲益。

2 劑量密集化療在新輔助治療中的應(yīng)用

基于劑量密集化療在輔助治療中取得陽(yáng)性結(jié)果，在更早的新輔助治療階段應(yīng)用，患者是否能獲益，一些臨床研究陸續(xù)開展。

2.1 不同劑量密集新輔助化療方案的臨床研究結(jié)果

2.1.1 蒽環(huán)類序貫紫杉醇劑量密集新輔助化療方案提高療效AGO1研究是一項(xiàng)對(duì)比劑量密集新輔助化療和標(biāo)準(zhǔn)化療療效的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究納入了668例炎性乳腺癌或腫瘤直徑≥3 cm的非炎性乳腺癌患者，對(duì)比ddE-P（表柔比星150 mg/m3個(gè)周期序貫紫杉醇250 mg/m3個(gè)周期）2周方案和EP（表柔比星90 mg/m聯(lián)合紫杉醇175 mg/m4個(gè)周期）3周方案，ddE-P組患者給予預(yù)防性G-CSF治療。結(jié)果顯示，劑量密集ddE-P治療方案較EP治療方案不僅能顯著提高病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率（18%

vs

10%，OR=1.89，

P

=0.008），同時(shí)也改善了遠(yuǎn)期生存，5年DFS分別為 70%和 59%（HR=0.71，95%CI：0.54～0.92，

P

=0.011），5年OS分別為83%和77%（HR=0.83，95%CI：0.69～0.99，

P

=0.041）。PREPARE 研究是一項(xiàng)探索ddE-P-CMF（表柔比星150 mg/m3個(gè)周期序貫紫杉醇225 mg/m3個(gè)周期序貫CMF 3個(gè)周期）2周方案對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)EC-P（表柔比星90 mg/m聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg/m4個(gè)周期序貫紫杉醇175 mg/m4個(gè)周期）3周方案的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究納入733例炎性乳腺癌或腫瘤直徑≥2 cm的非炎性乳腺癌患者，1∶1隨機(jī)分配至ddE-P-CMF組和EC-P組，ddE-P-CMF組患者給予預(yù)防性G-CSF治療。結(jié)果表明，ddE-P-CMF組患者較EC-P組pCR率顯著提高（18%

vs

12%，

P

=0.018），但兩組 DFS（HR=1.14，

P

=0.370）和 OS（HR=1.26，

P

=0.237）無(wú)顯著差異。GeparDuo 研究納入 913 例 TNM期乳腺癌患者，1∶1隨機(jī)接受ddAT（表柔比星50 mg/m聯(lián)合多西他賽75 mg/m4個(gè)周期）2周方案和AC-T（表柔比星60 mg/m聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg/m4個(gè)周期序貫多西他賽100 mg/m4個(gè)周期）3周方案治療，ddAT組給予預(yù)防性G-CSF支持。結(jié)果顯示ddAT組患者的pCR率低于AC-T組（7.0%

vs

14.3%，

P

＜0.01）。可能與劑量密集化療方案較標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療時(shí)間短（8周

vs

24周）、治療周期數(shù)少（4個(gè)周期

vs

8個(gè)周期），以及多西他賽不適合劑量密集治療有關(guān)。

以上研究提示蒽環(huán)類序貫紫杉醇的劑量密集化療方案可提高療效，由于所比較的化療方案并不完全相同，其臨床價(jià)值值得商討。

2.1.2 紫杉醇劑量密集新輔助化療方案提高pCR Green等研究入選258例Ⅰ～ⅢA期乳腺癌患者，對(duì)比紫杉醇3周方案（紫杉醇225 mg/m4個(gè)周期）和紫杉醇每周方案（腋窩淋巴結(jié)陰性患者接受紫杉醇80 mg/m12周，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者接受紫杉醇150 mg/m12周），兩組均序貫FAC 3周方案（5-氟尿嘧啶500 mg/m第1、4天聯(lián)合多柔比星50 mg/m第1天聯(lián)合環(huán)磷酰胺500 mg/m第1天4個(gè)周期）治療，結(jié)果顯示紫杉醇每周方案較紫杉醇3周方案提高pCR（28.2%

vs

15.7%，

P

=0.02），保乳率有提高趨勢(shì)（

P

=0.05）。該研究結(jié)果與輔助治療中紫杉醇每周方案優(yōu)于3周方案的結(jié)果一致。2.1.3 蒽環(huán)類劑量密集新輔助化療方案不獲益SWOG0012研究納入372例ⅡB～ⅢB期的乳腺癌患者，1∶1隨機(jī)接受ddAC-wP[多柔比星24 mg（/m·w）聯(lián)合環(huán)磷酰胺口服60 mg（/m·d）15周序貫紫杉醇80 mg（/m·w）12周]方案和AC-wP[多柔比星60 mg/m聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg（/m·3w）5個(gè)周期序貫紫杉醇80 mg（/m·w）12周]方案治療，ddAC-wP組患者給予預(yù)防性G-CSF治療。結(jié)果顯示，兩組患者 pCR（

P

=0.45）、DFS（

P

=0.87）、OS（

P

=0.37）均無(wú)顯著差異。由于預(yù)防性G-CSF的應(yīng)用，ddAC-wP組患者中性粒細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率均較低，但黏膜炎、疲乏的發(fā)生率均較高，AC-wP組患者總體不良反應(yīng)輕（

P

＜0.01）。Baldini等研究納入150例ⅢA～ⅢB期乳腺癌患者，對(duì)比2周和3周CEF（環(huán)磷酰胺600 mg/m聯(lián)合表柔比星60 mg/m聯(lián)合5-氟尿嘧啶600 mg/m3個(gè)周期）方案對(duì)pCR及遠(yuǎn)期生存獲益的影響，2周組患者給予預(yù)防性G-CSF治療。結(jié)果顯示，與3周化療組相比，2周劑量密集化療組患者的pCR及遠(yuǎn)期生存獲益均無(wú)顯著差異；兩組患者不良反應(yīng)相似，且多為1/2級(jí)。Arun等的研究納入202例ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者，對(duì)比FAC 3周方案和FAC 18天方案（5-氟尿嘧啶600 mg/m第1、4天聯(lián)合多柔比星60 mg/m第1天聯(lián)合環(huán)磷酰胺1000 mg/m第1天4個(gè)周期）療效，F(xiàn)AC18天組給予預(yù)防性G-CSF治療。結(jié)果顯示，F(xiàn)AC18天組患者的pCR率高于FAC3周組（13.1%

vs

9.0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者 DFS（

P

=0.12）和 OS（

P

=0.61）均無(wú)顯著差異；兩組患者心臟毒性相似，由于預(yù)防性G-CSF的應(yīng)用，F(xiàn)AC18天組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較低，但中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、血小板減少、黏膜炎、疲乏的發(fā)生率均較高。3項(xiàng)研究均提示蒽環(huán)類劑量密集新輔助化療方案并不優(yōu)于常規(guī)方案，不良反應(yīng)更多。

總體來(lái)看，劑量密集新輔助化療能夠提高乳腺癌患者的pCR，對(duì)生存的改善尚不明確。在選擇劑量密集化療方案時(shí)，以蒽環(huán)類序貫紫杉醇方案為主。紫杉類藥物中，紫杉醇劑量密集方案的療效優(yōu)于3周方案；蒽環(huán)類劑量密集化療方案與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比不獲益，而黏膜炎、疲乏的發(fā)生率均更高。最新的美國(guó)NCCN指南中推薦多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇（周療或雙周療）密集化療方案為乳腺癌輔助或新輔助化療的優(yōu)選方案。

2.2 三陰性和人表皮生長(zhǎng)因子受體 2陽(yáng)性乳腺癌從劑量密集化療中獲益

不同分子亞型乳腺癌具有不同的生物學(xué)特點(diǎn)，對(duì)劑量密集新輔助化療的反應(yīng)也不同。GeparOcto研究納入945例人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性型、三陰性（雌激素受體、孕激素受體、HER2均為陰性）以及腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的Luminal B（HER2-）型乳腺癌患者，對(duì)比ddE-P-C（表柔比星150 mg/m3個(gè)周期序貫紫杉醇225 mg/m3個(gè)周期序貫環(huán)磷酰胺2000 mg/m3個(gè)周期）2周方案與PM±Cb[紫杉醇80 mg/m聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星20 mg/m18周，三陰性乳腺癌中加卡鉑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve，AUC）1.5]每周方案的療效，HER2陽(yáng)性患者同時(shí)給予曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療。結(jié)果顯示，2周方案與每周方案的pCR率相似，分別為48.3%和48.0%（

P

=0.979），各分子亞型在兩組間的pCR率也相似。但HER2陽(yáng)性型和三陰性乳腺癌亞組中pCR率較高，分別為60.2%和50.1%，而Luminal B（HER2-）型pCR率僅為14.4%。Zhu等進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究納入110例ⅠC～Ⅲ期乳腺癌患者，術(shù)前接受紫杉醇175 mg/m聯(lián)合卡鉑AUC 5密集（2周）方案治療4個(gè)周期，HER2陽(yáng)性患者加曲妥珠單抗，總pCR率為35.45%，其中HER2陽(yáng)性型、三陰性及Luminal B（HER2+）型乳腺癌pCR率均較高，分別為76.92%（10/13）、57.14%（8/14）、58.33%（14/24）。 而Luminal B（HER2-）型和Luminal A型乳腺癌的pCR率均較低，分別為12.50%（5/40）、10.53%（2/19）。由于入選各亞型患者例數(shù)較少，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

以上研究顯示三陰性和HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)化療更敏感，是劑量密集新輔助化療的優(yōu)選人群，2周或每周方案療效相似。

2.3 加入卡鉑的劑量密集化療提高三陰性乳腺癌的pCR

三陰性乳腺癌對(duì)鉑類藥物相對(duì)敏感，在蒽環(huán)類和紫杉醇劑量密集新輔助化療的基礎(chǔ)上加用卡鉑是否增效，有2項(xiàng)Ⅱ期臨床研究進(jìn)行了評(píng)估。GeparSixto研究探究在蒽環(huán)-紫杉劑量密集化療方案中加用卡鉑的療效。研究共納入了588例Ⅱ～Ⅲ期三陰性和HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，1∶1隨機(jī)分配至對(duì)照組和卡鉑組，對(duì)照組接受PM（紫杉醇80 mg/m聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星20 mg/m18周）每周方案治療，卡鉑組在此方案中每周加卡鉑AUC 2.0（后減量為1.5）；三陰性乳腺癌患者同時(shí)給予貝伐珠單抗15 mg（/kg·3w），HER2陽(yáng)性患者加用雙靶（曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼）治療。結(jié)果顯示，在三陰性乳腺癌亞組中，卡鉑組患者pCR率（53.2%）及3年DFS（86.1%）均高于對(duì)照組（36.9%，

P

=0.005；75.8%，

P

=0.022），3年OS無(wú)顯著差異（91.9%

vs

86.0%，

P

=0.106）；在HER2陽(yáng)性乳腺癌亞組中，兩組患者pCR（

P

=0.581）、3年DFS（

P

=0.293）、3年OS（

P

=0.800）均無(wú)差異。提示三陰性乳腺癌加入卡鉑能明顯獲益。CALGB40603研究納入443例Ⅱ～Ⅲ期的三陰性乳腺癌患者，隨機(jī)分組接受wP-AC[紫杉醇80 mg（/m·w）12周序貫多柔比星60 mg/m聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg（/m·2w）4個(gè)周期]方案或wP+卡鉑（AUC 6每3周1次，共4個(gè)周期）序貫AC。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，卡鉑組可顯著提高三陰性乳腺癌的pCR率（54%

vs

41%，

P

=0.003），但兩組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）（HR=1.20，95%CI：0.74～1.92）和 OS（HR=1.43，95%CI：0.82～2.47）無(wú)顯著差異。以上研究提示在蒽環(huán)類和紫杉醇劑量密集化療的基礎(chǔ)上加入卡鉑，可以顯著提高三陰性乳腺癌的pCR，但對(duì)生存的改善尚不明確。BrighTNess研究是一項(xiàng)針對(duì)三陰性乳腺癌新輔助治療的Ⅲ期多中心臨床研究，探究在紫杉醇劑量密集化療的基礎(chǔ)上加入卡鉑或卡鉑聯(lián)合維利帕尼[聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑]的療效；納入634例Ⅱ～Ⅲ期的患者，以2∶1∶1隨機(jī)分配至紫杉醇聯(lián)合卡鉑及維利帕尼組[紫杉醇80 mg（/m·w）12周+卡鉑AUC 6每3周1次4個(gè)周期+維利帕尼50 mg每天2次]、紫杉醇聯(lián)合卡鉑組[紫杉醇80 mg（/m·w）12周+卡鉑AUC 6每3周1次4個(gè)周期]、紫杉醇組[紫杉醇80 mg（/m·w）12周]，所有患者均序貫AC方案治療4個(gè)周期，其中56%序貫2周密集AC方案，44%序貫3周標(biāo)準(zhǔn)AC方案。結(jié)果顯示，無(wú)論序貫密集或標(biāo)準(zhǔn)AC方案，紫杉醇聯(lián)合卡鉑及維利帕尼組的pCR率與紫杉醇聯(lián)合卡鉑組相似（53%

vs

58%，

P

=0.36），但顯著高于紫杉醇組（53%

vs

31%，

P

＜0.01），進(jìn)一步證實(shí)了在蒽環(huán)-紫杉醇的基礎(chǔ)上加用卡鉑可以提高三陰性乳腺癌患者的pCR，維利帕尼的作用尚需進(jìn)一步研究。

3 劑量密集新輔助化療的不良反應(yīng)

AGO1研究顯示，由于預(yù)防性G-CSF的應(yīng)用，劑量密集組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（54%）和感染（5%）的發(fā)生率均與標(biāo)準(zhǔn)化療組（59%、4%）無(wú)差異，但貧血（84%

vs

44%，

P

＜0.01）和血小板減少（33%

vs

6%，

P

＜0.01）的發(fā)生率更高；另外，非血液不良反應(yīng)如口腔炎（71%

vs

51%，

P

＜0.01）、惡心嘔吐（80%

vs

70%，

P

＜0.01）、感覺神經(jīng)毒性（81%

vs

55%，

P

＜0.01）、發(fā)熱（25%

vs

12%，

P

＜0.01）、皮膚不良反應(yīng)（42%

vs

19%，

P

＜0.01）的發(fā)生率也均較高。PREPARE研究也顯示，由于預(yù)防性G-CSF的應(yīng)用，兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率相似，但劑量密集組3/4級(jí)感覺神經(jīng)毒性（

P

＜0.01）、黏膜炎/口腔炎/直腸炎（

P

＜0.01）的發(fā)生率均更高。更多的研究顯示劑量密集組較標(biāo)準(zhǔn)化療組患者在化療期間總體生活質(zhì)量下降，但化療結(jié)束后兩組患者生活質(zhì)量相似。為了了解在紫杉醇或蒽環(huán)-紫杉醇方案基礎(chǔ)上加用鉑類的療效和不良反應(yīng)，一項(xiàng)Meta分析納入了9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的2109例三陰性乳腺癌患者，其中6項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)劑量密集治療。結(jié)果顯示，在紫杉醇或蒽環(huán)-紫杉醇基礎(chǔ)上加用鉑類可將三陰性乳腺癌患者pCR率從37.0%提高至52.1%（OR=1.96，95%CI：1.46～2.62，

P

＜0.01），但也帶來(lái)了更多的不良反應(yīng)。鉑類組與紫杉醇或蒽環(huán)-紫杉醇方案組相比，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（53.1%

vs

23.2%，

P

＜0.01）、貧血（10.8%

vs

0.4%，

P

＜0.01）、血小板減少（11.0%

vs

1.0%，

P

＜0.01）的發(fā)生率均顯著提高，但兩組患者3/4級(jí)神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率相似（3.6%

vs

3.6%，

P

=0.854）。

由于劑量密集新輔助化療在提高療效的同時(shí)也增加了不良反應(yīng)，在臨床決策時(shí)應(yīng)權(quán)衡化療的獲益和不良反應(yīng)，根據(jù)患者的身體條件、分子亞型等因素綜合考慮治療的選擇。

4 小結(jié)

劑量密集新輔助化療較常規(guī)化療能夠提高乳腺癌患者的pCR，其中HER2陽(yáng)性和三陰性亞型獲益最大，是劑量密集新輔助化療的優(yōu)選人群；在蒽環(huán)類序貫紫杉醇或單藥紫杉醇劑量密集治療的基礎(chǔ)上加用卡鉑可顯著提高三陰性乳腺癌患者的pCR。紫杉類藥物中紫杉醇適合劑量密集化療，蒽環(huán)類藥物不宜單獨(dú)用于劑量密集方案。劑量密集新輔助化療在提高療效的同時(shí)也增加了不良反應(yīng)，對(duì)生存的改善尚不明確，在實(shí)際臨床決策中，應(yīng)根據(jù)病情，權(quán)衡獲益與不良反應(yīng)綜合考慮治療的選擇。