新加達(dá)原散治療多重耐藥菌感染醫(yī)院獲得性肺炎的隨機(jī)對照研究*

劉 暢 馬石征 遠(yuǎn) 庚 付 征 王穎輝 朱 立 趙 昕 齊文升

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是最常見的醫(yī)療相關(guān)性感染，隨著機(jī)械通氣的廣泛使用以及侵入性有創(chuàng)操作技術(shù)的普及，HAP的發(fā)生率日益升高［1］。由于微生物檢測時間周期較長，HAP的治療仍是首選經(jīng)驗性抗生素治療［2-3］。然而抗生素的濫用常會損傷機(jī)體免疫功能，造成機(jī)體菌群失調(diào)、藥品不良反應(yīng)增加、醫(yī)療資源浪費(fèi)等，其中導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的危害最為嚴(yán)重［4］。如今耐藥菌感染HAP是臨床上常見的院內(nèi)感染之一。

本研究團(tuán)隊經(jīng)過多年臨床工作積累，總結(jié)出針對耐藥菌肺炎的中醫(yī)特色治療。耐藥菌肺炎相對病程長、病位深、病情復(fù)雜，故用清透法（代表方劑新加達(dá)原散）治療，使深伏之熱毒一透而出。我們既往的耐藥菌實(shí)驗研究證實(shí)了新加達(dá)原散可以降低細(xì)菌生物膜穩(wěn)定性，抑制生物膜內(nèi)細(xì)菌數(shù)量，從而減少耐藥［5-6］。此次通過隨機(jī)對照臨床研究，進(jìn)一步評價新加達(dá)原散聯(lián)合抗生素對耐藥菌的作用，以期今后在耐藥菌感染的治療中，達(dá)到減少抗生素使用的目的。現(xiàn)將初步的研究成果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》［7］與《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南》［8］；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］以及《溫病學(xué)》［10］濕溫“邪阻膜原”證，制定“伏邪內(nèi)蘊(yùn)，化毒閉肺”證診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HAP臨床與病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合多重耐藥菌診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～89歲；急性生理功能和慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）［11］≤15分；符合中醫(yī)證候“伏邪內(nèi)蘊(yùn)，化毒閉肺”診斷標(biāo)準(zhǔn)；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：高熱，體溫≥39℃者；孕婦及哺乳期婦女；對研究中所用藥物過敏者。終止及脫落標(biāo)準(zhǔn)：APACHEⅡ評分≥20分，提示多臟器功能障礙甚至衰竭者；依從性差者，影響有效性及安全性者；要求退出試驗者。

1.2 臨床資料 本研究采用前瞻性、隨機(jī)、陽性藥物平行對照的研究方法，并應(yīng)用意向性分析。評估2018年1月至2020年12月廣安門醫(yī)院急診病房和重癥監(jiān)護(hù)病房收治的多重耐藥菌感染HAP患者107例，經(jīng)過篩選不符合標(biāo)準(zhǔn)者7例，最終有100例進(jìn)入隨機(jī)化，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。治療過程中，治療組有1例、對照組有2例因APACHEⅡ評分≥20分達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)而終止觀察，最終97例納入研究。對照組男性33例，女性15例；年齡（74.60±9.68）歲；APACHEⅡ評分（8.51±3.23）分；基礎(chǔ)疾病糖尿病16例，慢性阻塞性肺疾病9例，高血壓病32例，冠心病32例，腫瘤8例，慢性心功能不全19例，慢性腎功能不全10例，腦血管病25例；機(jī)械通氣使用36例；體溫（37.49±0.80）℃；氧合指數(shù)（289±128）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。治療組男性31例，女性18例；年齡（74.55±8.90）歲；APACHEⅡ評分（9.14±3.36）分；基礎(chǔ)疾病糖尿病22例，慢性阻塞性肺疾病6例，高血壓病36例，冠心病24例，腫瘤6例，慢性心功能不全10例，慢性腎功能不全8例，腦血管病28例；機(jī)械通氣使用41例；體溫（37.67±0.92）℃；氧合指數(shù)（268±89）mmHg。兩組性別、年齡、APACHEⅡ、基礎(chǔ)病、機(jī)械通氣使用情況、入組時體溫及氧合指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究已通過中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會審查（批件號2015EC122）。

1.3 治療方法 兩組均進(jìn)行抗感染、補(bǔ)液、化痰平喘、臟器功能支持等對癥治療［12］。治療組加予新加達(dá)原散，每日1劑口服（每次200 mL，每日2次）。新加達(dá)原散藥物組成：青黛6 g，赤芍30 g，生石膏30 g，草果10 g，乳香10 g，白芷15 g，黃芩15 g，柴胡15 g，蟬蛻10 g，酒大黃3 g（中藥顆粒劑，新綠色藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：16060066）。兩組療程均為7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要觀察指標(biāo)。每日8∶00用水銀體溫計測量腋下溫度10 min，記錄數(shù)據(jù)。將體溫≤37℃視為正常，體溫復(fù)常率為恢復(fù)正常體溫的例數(shù)占該組總例數(shù)的百分比。2）次要觀察指標(biāo)。感染指標(biāo)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）。在入組時及第3、7天后8∶00進(jìn)行測定。其中WBC、NEUT%檢驗科采用sysmexF-820型血細(xì)胞電子計數(shù)儀進(jìn)行檢測。3）不良反應(yīng)。觀察指標(biāo)包括肝、腎功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血清肌酐）及心電圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料：描述性分析以（±s）表示；滿足正態(tài)性和方差齊性的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本的t檢驗；同一受試對象的同一觀察指標(biāo)在不同時間點(diǎn)上進(jìn)行的多次測量的資料采用一般線性模型的重復(fù)測量方差分析進(jìn)行檢驗；組內(nèi)間的兩兩比較采用LSD法；對于不滿足正態(tài)性和方差齊性的數(shù)據(jù)首先通過對數(shù)或平方根轉(zhuǎn)化的方法轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布數(shù)據(jù)，若仍為非正態(tài)則采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料：描述性分析采用頻數(shù)和百分比表示；數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用χ2檢驗。所有統(tǒng)計檢驗的顯著性水平均取5%。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后體溫比較 見表1。與治療前比較，兩組治療7 d后體溫均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；進(jìn)一步兩兩比較，治療組治療3 d后與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表1 兩組治療前后體溫比較（℃，±s）

表1 兩組治療前后體溫比較（℃，±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組同期比較，△P<0.05。下同。

組別治療組對照組n 49 48治療前37.67±0.92 37.49±0.80 3 d后37.27±0.83*37.23±0.89 7 d后37.15±0.79**37.07±0.82**

2.2 兩組體溫復(fù)常率比較 治療組體溫恢復(fù)正常者為13例，體溫復(fù)常率為24.53%，對照組體溫恢復(fù)正常者為8例，體溫復(fù)常率為16.67%，兩組治療7 d后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后WBC、NEUT%水平比較 見表2。與本組治療前比較，治療組WBC水平顯著降低（P<0.05），對照組無顯著變化（P>0.05），兩組NEUT%水平均降低（P<0.05）。治療7 d后WBC兩組組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NEUT%兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表2 兩組治療前后WBC、NEUT%比較（±s）

表2 兩組治療前后WBC、NEUT%比較（±s）

組別治療組（n=49）對照組（n=48）時間治療前治療7 d后治療前治療7 d后WBC（×109/L）10.64±5.18 9.28±3.60*△10.82±5.84 9.92±4.23 NEUT（%）77.05±11.96 71.12±12.02*74.19±17.04 72.83±12.44*

2.4 不良反應(yīng) 本研究未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

我國多重耐藥菌感染HAP病原學(xué)研究顯示，鮑曼不動桿菌最多，占16.2%～35.8%，銅綠假單胞菌次之，占16.9%～22.0%，金黃色葡萄球菌與肺炎克雷伯菌又次之［13］。耐藥菌的出現(xiàn)使得臨床上的藥物選擇產(chǎn)生了極大的限制性，目前抗生素耐藥性已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的一個重大公共衛(wèi)生問題［14］。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，治療感染性疾病有其獨(dú)特的優(yōu)勢，不易產(chǎn)生耐藥性，通過不斷完善的實(shí)驗和臨床研究，逐漸證實(shí)其可以補(bǔ)充，甚至替代抗感染藥物［15］。

體溫一般來說是反映感染性疾病病情輕重的一個重要指標(biāo)。本研究結(jié)果提示治療7 d后兩組體溫均有下降，且治療組在治療3 d后體溫下降更為明顯。體溫復(fù)常率方面，治療組效果明顯優(yōu)于對照組。可見，新加達(dá)原散和抗生素兩者配合使用有協(xié)同作用，對患者體溫有明顯降低作用。然而需要我們辯證分析問題的是，在某些方面，體溫與感染疾病的輕重并不呈正比關(guān)系，不少重癥患者，如重癥肺炎者，其體溫均非高熱。從中醫(yī)正邪角度來說，邪盛正盛，正邪相爭激烈，可見高熱，若邪盛而正衰，正不能抗邪，則高熱無從談起。故單用體溫來評價藥物療效的價值是有限的，只能判斷大致的趨勢。然本研究已排除了重癥患者，所以對體溫的統(tǒng)計仍是有一定說服力的。

WBC與NEUT%是傳統(tǒng)的、常見的炎癥指標(biāo)，在感染性疾病中具有早期診斷價值和對疾病嚴(yán)重程度預(yù)估［16］。本研究中，與治療前比較，治療組的WBC與兩組NEUT%明顯降低。同樣需要注意的是，重癥感染也可見到WBC總數(shù)不高反低，如重癥肺炎的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一即是WBC數(shù)減少［17］。但本研究已規(guī)定只納入APACHEⅡ評分≤15分的患者，即僅對非重癥患者進(jìn)行分析，故WBC與NEUT%的統(tǒng)計可提示中西藥物聯(lián)合使用對本研究所納入多重耐藥菌感染HAP患者具有協(xié)同作用。

本研究納入患者需符合“伏邪內(nèi)蘊(yùn)，化毒閉肺”證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。此證型是參考《溫病學(xué)》濕溫“邪阻膜原”證分析整合而來。新加達(dá)原散方名取自《溫疫論》達(dá)原飲，“達(dá)原”本是透達(dá)膜原之意，所治之證乃邪氣內(nèi)伏，不得外達(dá)，此所謂“伏邪內(nèi)蘊(yùn)”；“新加”則針對邪氣所侵害的主要臟腑——肺臟而設(shè)，因達(dá)原飲原方殊少涉及治肺這一層面，本研究是治肺炎，則必須于肺有所兼顧，此所謂“化毒閉肺”。

HAP之發(fā)病不必有六淫之外加，卻必有內(nèi)傷之因存在。如本研究中的病例往往病程較長，高齡偏多，表現(xiàn)為發(fā)病即見里證或正氣不足，反復(fù)感染。按中醫(yī)分類，屬“伏邪”范疇。邪氣潛伏，深重而隱秘，如巢似窠，非但營衛(wèi)受傷，且正虛不足，難以鼓動表散。故用藥方面少用寒涼，多用溫透，加以破殼。調(diào)節(jié)表里上下，徐徐透達(dá)，緩緩為功，方用“清透法”新加達(dá)原散。“清”亦是清解在里之熱毒，“透”指運(yùn)用草果、白芷、乳香辛烈雄壯之氣，透達(dá)深伏、局限、緊密之邪毒，輔以青黛解毒，赤芍、生石膏兩清氣血，蟬蛻、酒大黃宣上通下，柴胡、黃芩使伏邪有出路。

中醫(yī)的優(yōu)勢在于因勢利導(dǎo)，恢復(fù)人體正常升降出入，從而使致病菌難以生存。耐藥菌感染往往表現(xiàn)為邪氣深伏，郁而不達(dá)，升降失司。此時用抗生素雖有效果，但不甚理想。若合用新加達(dá)原散，使伏邪得透，升降恢復(fù)，聯(lián)合抗生素使用，則有事半功倍的效果。本研究可為今后應(yīng)用中藥治療感染性疾病，從而減少抗生素用量，甚至替代抗生素提供了新的思路。