二陳湯聯合西藥治療支氣管哮喘隨機對照試驗的Meta分析*

李竹英 王從瑤 王 玨△

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

支氣管哮喘簡稱哮喘。哮喘患者常表現為反復發作的喘息、胸悶、咳嗽、氣急等癥狀，嚴重影響了患者的生活質量［1］。全世界現今大概有3億哮喘患者，各個國家發病率不同，我國哮喘患病率不容樂觀。據初步統計可知，我國哮喘總人口約3 000萬，而兒童患者有1 000萬左右，老年人群的發病率有不斷增高的趨勢［2］。因此對哮喘的治療必須予以高度重視。

哮喘在中醫學屬于“哮病”范疇，是由于先天稟賦不足，臟腑功能失調或虛弱使宿痰內伏于肺，復感外邪、飲食、情志等誘動伏痰，阻塞氣道，壅遏肺氣，肺氣上逆而發病［3］。二陳湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，由半夏、橘紅、茯苓、甘草組成，臨床應用廣泛，療效顯著，至今仍在使用。其作為中醫治療胸悶咳喘的常用方劑，主要功能是燥濕化痰，理氣和中，臨床療效顯著。但是其療效及安全性證據尚不充足，本文旨在對二陳湯聯合西藥治療支氣管哮喘的隨機對照試驗（RCT）文獻進行分析，評價二陳湯臨床使用的療效及安全性，為臨床治療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1）研究類型：文獻采用的試驗方法為RCT。2）研究對象：患者被診斷為支氣管哮喘，患者性別、年齡與哮喘類型不限。3）干預措施：試驗組為二陳湯加減聯合西藥，對照組為單純西醫治療方法。4）至少報告以下結局指標之一：治療總有效率、肺功能、ACT評分、中醫咳嗽證候積分以及不良反應情況。

1.2 文獻排除標準

排除以下研究情況：1）支氣管哮喘合并其他嚴重的呼吸系統疾病或惡性腫瘤；2）無法獲取全文；3）重復發表的文章僅保留最完整一篇。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、Embase、PubMed、Cochrane Li?brary，檢索時間為建庫至2020年10月5日。中文檢索詞為：“二陳湯”“支氣管哮喘”“哮病”“哮證”等；英文檢索詞為：“asthma”“xiaozheng”“xiaobing”“bronchial asth?ma”“Erchen decoction”“Erchen tang”等。用主題詞和（或）自由詞進行檢索，以保障文獻檢索的完整性。

中文檢索策略以CNKI為例：①哮喘OR哮病OR哮證OR支氣管哮喘；②二陳湯；③①AND②。

英文檢索策略以PubMed為例：①（Erchen decoc?tion）OR（Erchen tang）；②（asthma）OR（xiaozheng）OR（xiaobing）OR（bronchial asthma）；③ ①AND②。

1.4 資料提取與文獻質量評價

由2名研究人員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選，當遇到意見不符合的文獻時由第三方參與討論協商決定如何納入。將篩選完的文獻導入Endnote中，并刪除重復文獻。通過閱讀題目以及摘要進行最初篩選，排除明顯不符合標準的文獻后進行閱讀全文的第二次篩選，再次排除不符合標準的文獻。提取資料主要包括：第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、病程以及結局指標等。文獻質量評價采用Cochrane協作網提供的關于RCT質量評價6個要素包括：1）隨機方法應用；2）隨機分配方案的隱藏；3）盲法的應用；4）不完整資料偏倚；5）選擇性報告偏倚；6）其他偏倚。最后使用Revman5.3軟件繪制納入文獻偏倚風險圖。

1.5 統計學處理

本研究運用Stata15.0軟件作Meta分析，二分類資料用比值比（OR），連續變量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）測量。兩者均用95%可信區間（CI）進行表示。檢驗研究間異質性當P>0.05、I2<50%，則認為各研究數據間無統計學異質性，使用固定效應模型做分析；相反，如果各研究數據間存在異質性，則使用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

2.1.1 文獻篩選流程 見圖1。初選共選出有關文獻370篇，剔除不同數據庫間重復文獻后共獲得文獻164篇。閱讀摘要剔除理論性文獻53篇、非隨機對照研究22篇、動物實驗12篇、非支氣管哮喘文獻15篇、非二陳湯加減8篇，共獲得文獻54篇。通過閱讀全文剔除涉及干預措施不符32篇、非隨機對照試驗7篇、非單純支氣管哮喘疾病3篇，最終共納入有效文獻12篇。

圖1 文獻篩選流程

2.1.2 納入文獻的基本特征 見表1。在納入的12篇文獻中，發表時間為2006年至2020年，文獻所用語言均是中文。研究共納入1 104例患者，其中試驗組551例，對照組553例。所有納入文獻中患者量最多的為150例［9］，患者量最少為60例［15］。所有納入研究中療程最長為 90 d［8］，療程最短為 10 d［10，14］。干預措施中所有對照組均為西醫治療方法，所有試驗組干預措施均為對照組方法加二陳湯加減，見表2，表3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的二陳湯加減情況

表3 納入研究的西醫治療情況

2.2 納入文獻的質量評價

納入的12篇文獻中均采用隨機分組的方式，其中有4篇采用隨機數字表法［4-5，7-8］，其余文獻未明確具體的隨機方案，詳見圖2～圖3。

圖2 偏倚風險百分比

圖3 偏倚風險明細

2.3 二陳湯的療效和安全性分析

2.3.1 二陳湯總有效率 所有納入的12篇文獻均報道了二陳湯的有效率，共納入1 104名患者。各項研究間無明顯的異質性（P=0.999，I2=0.0%），故采用固定效應模型合并效應量。如結果所示，試驗組的有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義［OR=4.13，95%CI（2.83，6.58），P=0.00］。又因為臨床上藥物的使用療程對支氣管哮喘的影響較大，所以根據療程的不同做亞組分析。分析結果顯示，療程在2周以內（P=0.973，I2=0.0%）與療程在 2周以上（P=0.960，I2=0.0%）兩組均未見顯著的異質性，其中療程在2周以內的文獻，合并分析后顯示試驗組療效優于對照組，差異有統計學意義［OR=4.35，95%CI（2.38，7.96），P=0.00］。療程在2周以上的文獻，合并后顯示試驗組療效亦高于對照組，差異有統計學意義［OR=4.28，95%CI（2.38，7.71），P=0.00］。故療程在2周以上或者2周之內，二陳湯加減聯合西藥治療支氣管哮喘療效都比單純使用西藥治療顯著。具體見圖4。為判斷納入有效率的文獻是否存在發表偏倚，故繪制漏斗圖，詳見圖5。結果顯示納入文獻研究均位于漏斗圖內，且大致呈對稱分布，所以可以認為含發表偏倚的可能性較小。

圖4 有效率森林圖

圖5 有效率的漏斗圖

2.3.2 中醫咳嗽證候積分的Meta分析 納入文獻中有4篇文獻［4-5，7，10］報道了中醫咳嗽證候積分，共計354例患者。經分析可知存在異質性（P=0.00，I2=92.8%），故采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示對照組的咳嗽證候積分高于試驗組，差異有統計學意義［SMD=-2.16，95%CI（-3.17，-1.15），P=0.00］。由此可知中西醫聯合治療比單純西醫治療哮喘咳嗽證候療效更好，詳見圖6。

圖6 中醫咳嗽證候積分森林圖

2.3.3 哮喘控制測試（ACT）評分的Meta分析 所有納入文獻中共有3篇文獻［4-5，10］涉及ACT，共285例患者。經分析存在異質性（P=0.00，I2=97.1%），故采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示試驗組ACT評分高于對照組，差異有統計學意義［SMD=2.66，95%CI（0.77，4.55），P=0.006］。由此可知中西醫聯合治療比單純西醫控制哮喘效果要好。詳見圖7。

圖7 ACT評分森林圖

2.3.4 FEV1水平的Meta分析 所有納入文獻中共有4篇文獻［4，10，13，15］涉及FEV1水平，共362例患者。經分析存在異質性（P=0.000，I2=91.0%），故采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示試驗組FEV1評分高于對照組，差異有統計學意義［SMD=1.38，95%CI（0.58，2.18），P=0.001］。由此可知中西醫聯合治療比單純西醫提高FEV1水平療效要好。詳見圖8。

圖8 FEV1水平森林圖

2.3.5 PEF水平的Meta分析 所有納入文獻中共有3篇文獻［5，10，13］涉及PEF水平，共239例患者，經分析存在異質性（P=0.033，I2=70.7%），故采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示試驗組PEF水平高于對照組，差異有統計學意義［SMD=0.75，95%CI（0.26，1.24），P=0.003］。由此可知中西醫聯合治療比單純西醫提高PEF水平療效更顯著。詳見圖9。

圖9 PEF水平森林圖

2.3.6 FEV1%水平的Meta分析 所有納入文獻中共有兩篇文獻［8，13］涉及FEV1%水平，共206例患者，經分析不存在明顯的異質性（P=0.820，I2=0.0%），故采用固定效應模型合并效應量。結果顯示試驗組FEV1%水平高于對照組，差異有統計學意義［SMD=0.85，95%CI（0.56，1.14），P=0.000］。由此可知中西醫聯合治療比單純西醫提高FEV1%水平療效更顯著。詳見圖10。

圖10 FEV1%的森林圖

2.4 安全性評價

所有納入文獻研究中，有3篇文獻報告發生不良反應，第1篇報告試驗組共發生5例不良反應，對照組共發生6例不良反應，反應的具體表現為惡心、頭暈、腹瀉［8］。第2篇報告對照組共發生4例不良反應，其中皮疹1例、惡心2例、嘔吐1例，而試驗組未發生不良反應［12］。最后1篇報告試驗組共發生2例不良反應，其中1例口干，1例發生上腹不適。對照組發生3例不良反應，其中頭暈發生2例，口干發生2例［13］。3篇報告均未發生肝腎功能損傷或變態反應等嚴重不良反應，但都沒有報告不良反應的處理方式。

3 討 論

氣道高反應性和氣道炎癥是支氣管哮喘的典型特點，患者在受到外在過敏原或環境變化的刺激時容易發作，從而出現氣道痙攣、阻塞的現象，臨床可表現為氣促、胸悶、咳嗽甚至發生嚴重的呼吸困難，若不能及時進行救治，極易危及生命［16］。抗炎治療方法已經成為治療哮喘的基本方法，也可采用支氣管擴張劑進行治療［17］。還有選擇使用靶向選擇素進行抑制哮喘的方法，但臨床可否成功具有不確定性［18］。中醫治療本病以“痰”為宿根，即宿痰內伏于肺為病機的關鍵所在［19］。二陳湯作為祛痰名方，方以半夏為君辛溫燥濕化痰且和胃降逆；橘紅為臣理氣行滯，燥濕化痰；佐以茯苓健脾滲濕以杜生痰之源，又煎加生姜，既制半夏之毒，又助半夏降逆化痰、和胃止嘔，復用少許烏梅，收斂肺氣，與二陳合用散中兼收，防止其燥散傷正，均為佐藥；甘草為使調和諸藥，健脾和中。諸藥共用，發揮其燥濕化痰、理氣和中之效。現代藥理研究表明二陳湯提取物能抑制氨水致咳小鼠的咳嗽反應并增加小鼠呼吸道酚紅的排泄，這表明二陳湯具有鎮咳化痰的作用［20］。所有納入文獻均根據哮喘患者的實際情況分析病因病機并進行辨證論治，均是在二陳湯的基礎之上進行加減，這既符合歷代醫家的治療理念，也符合現代中醫的臨床現狀。辨證遣方，隨癥加減，提示在臨床上不能一味地只用原方，要根據客觀情況進行靈活處理。本次研究納入的文獻均對二陳湯進行隨證加減，使哮喘患者受到更好的治療。

通過對納入文獻進行Meta分析研究可知二陳湯加減聯合西藥治療支氣管哮喘的療效比單純使用西藥治療更好。中西醫結合治療可提高有效率、降低哮喘咳嗽證候積分、提高ACT評分、提高FEV1水平和PEF水平、改善肺功能（FEV1%）。此外，二陳湯加減聯合西藥治療所發生的不良反應情況也少于單純西醫治療。但相關研究涉及的樣本量較小，且只有2篇文獻［5，15］報道隨訪結果，故仍需要大量設計嚴謹、標準全面的長期隨訪研究來進一步證實其安全性。

本研究所存在的局限性主要表現在：1）所有納入文獻中部分文獻只提及“隨機”字眼，未明確具體的隨機方案，所有文獻均未提及分配隱藏的處理，這可能會導致結果存在發表偏倚，也可能導致有效率被夸大或者低估的情況出現；2）由于試驗組所用的二陳湯加減均為內服湯劑，使實施盲法增加了更多難度；3）肺功能、ACT評分等結局指標作為評價支氣管哮喘治愈的標準，由于納入文獻過少，使得結論論證力度不足；4）僅部分文獻提及長期隨訪和不良反應發生，故難以準確全面地評估二陳湯治療哮喘的安全性。

綜上，支氣管哮喘患者在西醫常規治療的基礎上，聯合應用二陳湯能夠提高臨床有效率，改善患者肺功能（FEV1%）并降低中醫咳嗽證候積分，提高ACT評分，提高FEV1水平和PEF水平且不良反應的發生較少。考慮到本研究的局限性，后續仍需要納入更多樣本量大、設計過程規范、多中心、評價全面并報道長期隨訪結果的高質量臨床隨機對照試驗加以論證。