吉非替尼聯合康萊特注射液治療老年晚期肺癌的臨床研究

蔡抒穎

（本溪市金山醫院腫瘤內科，遼寧 本溪 117000）

現階段，肺癌已發展成為嚴重威脅人類生命健康的重要疾病之一，肺癌起源于上皮組織，具有細胞增殖異常、生長不受控制等特點，發病過程復雜，有致癌、促癌、演進三個階段。早期一般無明顯癥狀或不易被察覺，晚期有特異性癥狀，常見癥狀有咳嗽、呼吸困難、消瘦等，晚期會出現轉移，部分患者伴有呼吸道并發癥、病理性骨折及惡性胸腔積液（MPE）等并發癥，其中惡性胸腔積液最為常見，給患者生命安全造成了很大威脅。多數肺癌患者早期癥狀不典型，易被忽視或誤診、漏診，導致入院確診時大多處于晚期，喪失最佳手術治療時機[1]。早期惡性腫瘤可通過手術治療，但此種治療方法復發風險高，所以對中晚期患者通常采用藥物進行治療，而經藥物化療是延長患者生存時間的主要方法，其中含鉑類化療藥物較常見，但也具有耐藥風險高、不良反應多等問題[2]。吉非替尼屬于選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可調控腫瘤細胞增殖分化，在肺癌治療中效果確切[3]。康萊特注射液是提取薏苡仁有效成分薏苡仁酯制作成的注射液，可阻滯腫瘤細胞有絲分裂，促進細胞凋亡[4]。但目前臨床就老年晚期肺癌患者中吉非替尼與康萊特注射液聯用效果研究較少。本研究為探尋老年晚期肺癌新型有效治療方法，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機抽樣法選取2017年6月至2019年6月本院78例老年晚期肺癌患者。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南》[5]中晚期肺癌診斷標準，經細胞學、組織病理學等檢查確診。②卡氏功能狀態量表（KPS）[6]評分≥50分。③腫瘤TNM分期Ⅲ～Ⅳ期。④預計生存期≥6個月。⑤知情同意。排除標準：①腫瘤細胞遠處轉移。②妊娠、哺乳期婦女。③合并嚴重心、肝、腎臟器疾病。④存在嚴重精神疾病。⑤伴其他惡性腫瘤。抽簽法分組：對照組（39例腺癌）男24例，女15例；年齡61～72歲，平均年齡（60.84±3.69）歲；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期17例。研究組（39例腺癌）男23例，女16例；年齡60～73歲，平均年齡（60.03±3.77）歲；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期18例。兩組基線資料保持同質性（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組均行化療治療：1000 mg/m2吉西他濱（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20183460）靜脈滴注，第1、8天；50 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358）靜脈滴注，總量第1～3天分3 d靜脈滴注；輔以止吐、利尿、抑酸、維持水電解質平衡等常規處理。

對照組化療同時采用吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，國藥準字J20100014）口服，0.25克/次，1次/日。研究組在對照組基礎上加用康萊特注射液（浙江康萊特藥業有限公司，國藥準字Z10970091）靜脈滴注，200 mL/次，1次/日。兩組1個療程均為21 d，治療2個療程。

1.3 觀察指標 ①采用實體瘤療效標準[7]評估兩組近期療效：療程結束后腫瘤病灶消失，持續時間≥4周，為完全緩解；病灶體積縮小≥50%，但未消失，持續時間≥4周，為部分緩解；病灶體積縮小＜50%，或增加＜25%，持續時間≥4周，為穩定；腫瘤體積增加≥25%，為進展。以完全緩解與部分緩解例數所占比為有效率，以完全緩解、部分緩解與穩定例數所占比為臨床控制率。②比較兩組治療前后免疫功能，主要檢測T細胞亞群，包括CD3+、CD4+。③采用治療前后KPS評分評估兩組生存質量變化，分值范圍為0～100分，得分越高則生存質量越好。④統計兩組藥物不良反應，包括胃腸道反應、白細胞減少等。⑤心理狀態：分別于護理前、護理1個月后，采用焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）對心理狀態進行評估，對比兩組焦慮、抑郁程度。焦慮自評量表（SAS）：包括20個項目，總分100分，25～50分正常；51～60分輕度焦慮；61～70分中度焦慮；71～100分重度焦慮，得分越高，焦慮越嚴重。抑郁自評量表（SDS）：有20個項目測定，總分100分，最低分25分，將通過20個項目測得的分數與1.25相乘，記錄最后得分，25～49分為正常反應，50～59分為輕度抑郁，60～69分中度抑郁，70～100分為重度抑郁，得分越高，抑郁越嚴重。⑥血清水平：包括血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）與金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1），檢測方法：空腹抽取靜脈血5 mL，進行離心處理，采用酶聯免疫法測定。⑦生活質量：分別于護理前、護理后1個月后，采用健康狀況調查簡表（SF-36）進行評價，總分均為100分，分值越高，健康狀況越好。

1.4 統計學分析 以SPSS20.0軟件分析。計數資料以χ2檢驗對比。計量資料以t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 治療后，研究組完全緩解1例（2.56%），部分緩解18例（46.15%），穩定11例（28.21%），進展9例（23.08%），有效率為48.72%，臨床控制率為76.92%。對照組完全緩解1例（2.56%），部分緩解8例（20.51%），穩定9例（23.08%），進展21例（53.85%），有效率為23.08%，臨床控制率為46.15%。研究組有效率、臨床控制率分別為48.72%、76.92%，高于對照組的23.08%、46.15%，差異有統計學意義（χ2=5.571、7.800，P=0.018、0.005）。

2.2 免疫功能 治療前，研究組C D3+、C D4+分別為（57.21±7.62）%、（34.69±5.48）%，對照組則為（56.98±7.55）%、（35.03±5.38）%，差異無統計學意義（t=0.134、0.276，P=0.447、0.391）。治療后，研究組CD3+、CD4+分別為（62.14±8.31）%、（37.52±6.58）%，對照組則為（52.47±7.35）%、（29.67±4.61）%，差異有統計學意義（t=5.443、6.102，P=0.000、0.000）。

2.3 生存質量 治療前，研究組KPS評分為（60.35±5.16）分，對照組為（60.08±5.02）分，差異無統計學意義（t=0.234，P=0.408）。治療后，研究組KPS評分為（77.25±4.96）分，對照組為（68.04±4.58）分，差異有統計學意義（t=8.520，P=0.000）。

2.4 不良反應 治療期間，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組不良反應對比[n（%）]

2.5 心理狀態 治療前，兩組心理狀態評分比較無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組心理狀態評分較低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心理狀態比較（分，）

表2 兩組心理狀態比較（分，）

2.6 血清水平 治療前，兩組血清VEGF、MMP-9、TIMP-1水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，研究組血清水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清水平比較（）

表3 兩組血清水平比較（）

2.7 生活質量 治療前，兩組生活質量評分比較無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組上述評分高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組生活質量比較（分，）

表4 兩組生活質量比較（分，）

3 討 論

肺癌為臨床常見呼吸系統惡性腫瘤，發病原因復雜，與大氣污染、飲食等因素有關，誘病因素有長期情緒低落、年齡增長、免疫力下降等，疾病晚期會出現病灶部位轉移的現象，累及腦、肝、骨等器官。多數患者入院確診時已處于晚期，失去最佳手術時機。化療為晚期肺癌常用治療方法，當前多采用含鉑類藥物化療，如順鉑等，可殺滅腫瘤細胞，但順鉑耐藥問題的存在使療效不盡如人意。且化療藥物雖可對腫瘤細胞生長進行抑制，但也損傷機體免疫力，影響患者療效、生存質量[8]。此外，傳統化療藥物還具有一定細胞毒性，可誘發較多不良反應，影響患者生存質量，嚴重甚至加速死亡。因此，在晚期肺癌患者化療同時，選擇恰當藥物增強化療作用，改善腫瘤細胞殺滅效果，并保護免疫功能，對改善生存質量具有重要意義。

吉非替尼可經由與三磷酸腺苷競爭表皮生長因子受體的特異結合位點，對細胞內酪氨酸激酶活性進行抑制，阻滯細胞增殖信號傳導，達到控制腫瘤生長目的[9]。而且吉非替尼屬于非細胞毒性藥物，毒性反應多表現為食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等，但大多為輕度，患者耐受性良好，且不會出現藥物累積性。康萊特注射液是一種新型植物來源乳劑，可直接靜脈輸注[10-11]。康萊特注射液可對G2/M期細胞產生作用，促進腫瘤細胞凋亡，控制腫瘤進展。而且，康萊特注射液靜脈給藥，可激活機體T淋巴細胞活性，改善免疫功能。研究發現，晚期肺癌患者化療期間應用康萊特注射液，可改善患者免疫功能，提升生存質量。但是值得注意的是，康萊特注射液短期應用改善疾病預后效果不顯著，故臨床多推薦聯合用藥。本研究在研究組晚期肺癌患者中聯用吉非替尼、康萊特注射液，調查發現，研究組治療后有效率、臨床控制率高于對照組，差異顯著（P＜0.05），這說明晚期肺癌患者治療期間應用吉非替尼、康萊特注射液，可改善疾病控制效果，提高患者有效率及臨床控制率。而且治療后，研究組CD3+、CD4+高于對照組，差異顯著（P＜0.05）；研究組KPS評分改善效果優于對照組，差異顯著（P＜0.05），說明晚期肺癌患者治療期間應用吉非替尼、康萊特注射液可保護機體免疫功能，改善生存質量[12-13]。分析其原因是因為，晚期肺癌患者化療期間聯用吉非替尼、康萊特注射液，自不同機制發揮協同作用，一方面可經吉非替尼增強化療藥物殺滅腫瘤細胞作用，另一方面還可經康萊特注射液，激活體內T淋巴細胞活性，保護免疫系統，提升機體免疫功能，改善化療效果及生存質量。在不良反應上，兩組不良反應程度均較輕，且發生率差異不顯著，說明吉非替尼、康萊特注射液聯用具有一定安全性[14-15]。另外MMP-9可通過降解Ⅳ型膠原蛋白，來降低細胞抵御病毒的能力，加重患者病情。VEGF可增加血管通透性、細胞外基質變性及血管內皮細胞遷移等，加快細胞裂解與繁殖。TIMP-1能以共價鍵的形式與其他受體相結合，破壞機體內細胞動態平衡，加快腫瘤的浸潤、轉移，且VEGF升高，TIMP-1也會隨之升高。表3中研究組VEGF、MMP-9等血清指標水平低于對照組（P＜0.05），與吉非替尼、康萊特注射液聯合治療，使酪氨酸激酶活化受阻，改善細胞信號傳導能力，使血清水平整體得到改善有關。研究組患者心理狀態評分優于對照組（P＜0.05），可能與吉非替尼、康萊特注射液聯合治療，能夠提高整體治療效果，使患者早日擺脫疾病的折磨，恢復正常生活，減輕心理壓力有關，提高患者生活質量。

綜上所述，晚期肺癌患者中應用吉非替尼、康萊特注射液聯合治療，可提升療效，保護機體免疫功能，改善生存質量。