阿帕替尼治療惡性胸腔、腹腔積液的臨床觀察

孔 霞 姜 鞏 魏軍功 高玉芹

（山東省單縣中心醫院腫瘤科，山東 菏澤 274300）

惡性胸腔、腹腔積液，為晚期惡性腫瘤常見并發癥。惡性胸腔、腹腔積液最常見原因為肺癌、乳腺癌、胸膜間皮瘤、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、子宮癌、淋巴瘤、白血病等。多數惡性胸腹腔積液患者的生存期在5～6個月[1]，盡管生存期有限，但成功的姑息治療對某些患者的預后有改善作用。中心靜脈導管胸腔閉式引流灌注化療治療惡性積液已廣泛應用于腫瘤臨床工作中，應用效果較好[2-3]。阿帕替尼是一種小分子血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑[4]，已應用于胃癌等多種惡性腫瘤治療，取得了較好的臨床效果。本臨床研究使用阿帕替尼治療惡性胸腔、腹腔積液20例，與常規順鉑灌注化療進行比較，觀察臨床療效、不良反應情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月至2019年3月單縣中心醫院腫瘤科住院的40例惡性胸腔積液或腹腔積液患者，原發疾病包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、間皮瘤、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等，按隨機的臨床試驗原則，分為試驗組和對照組，每組各20例，試驗組平均年齡60.3歲；對照組平均年齡61.5歲。兩組患者在性別、年齡、KPS評分等一般情況方面進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

入選標準：KPS評分≥50分；預期壽命≥3個月，無嚴重臟器功能障礙；積液經超聲測量深度，經細胞病理學確診為惡性。本研究已經過醫學倫理委員會同意，患者及家屬知情并簽署同意書。

排除標準：①惡病質。②重度心肺功能障礙。③伴有發熱，體溫＞38.5 ℃，急性感染。④出凝血功能障礙。

1.2 治療方法

1.2.1 試驗組 患者每日服用阿帕替尼250 mg，每日1次（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20040817），28 d為1個治療周期。

1.2.2 對照組 通過中心靜脈導管置管引流積液后，注入順鉑30～40 mg/m2局部灌注化療，每隔15 min變換體位，約30 min。共灌注2次，間隔5～7 d。28 d為1個治療周期。

治療過程中兩組均每周檢測血常規、肝功能、腎功能。

1.3 療效評價 按WHO療效標準進行近期療效評價：完全緩解（complete remission，CR），積液完全消失；部分緩解（partial remission，PR），積液顯著減少一半以上；穩定（stable disease，SD），積液減少不足一半或增加不超過1/4；進展（progress disease，PD），積液明顯增加并超過1/4以上。CR+PR為有效，CR+PR+SD為疾病控制。采用世界衛生組織抗腫瘤藥物不良反應評價標準[5]進行不良反應評價，程度分為0～Ⅳ級，評價時間為用藥物后的4周。治療前后，療效及不良反應比較。

1.4 統計學分析 使用SPSS17.0軟件進行分析。兩組均數比較采用獨立樣本t檢驗，兩組例數、率比較使用χ2檢驗。P＜0.05表示差異顯著。

2 結果

2.1 療效評價 治療后，復查彩超，評估療效。見表1。試驗組有效率45%，疾病控制率85%；對照組有效率40%，疾病控制率75%。兩組療效比較無統計學意義（P=0.342＞0.05）。治療后，試驗組積液深度減少平均值（4.17±1.06）cm大于對照組（3.04±1.05）cm，但差異無統計學意義（P=0.45＞0.05）。治療有效的患者，其胸悶氣短、呼吸困難、腹脹、腹痛癥狀明顯改善，但進展患者的癥狀反復加重。

表1 試驗組與對照組療效比較

2.2 不良反應 患者的不良反應主要包括骨髓抑制、消化道反應、高血壓、口腔潰瘍等，程度主要為Ⅰ～Ⅱ級。白細胞減少：試驗組4例，對照組2例；血小板減少：試驗組3例，對照組1例；貧血：試驗組4例，對照組2例。惡心：試驗組4例，對照組6例；腹瀉：試驗組2例，對照組1例；肝功能異常：試驗組4例，對照組2例。口腔潰瘍：試驗組2例，對照組0例。高血壓：試驗組4例，對照組0例。治療相關性疼痛：試驗組0例，對照組2例。Ⅲ～Ⅳ級不良反應，在試驗組及對照組均為0例。兩組均無腎功能異常，均未發生治療相關性死亡。試驗組高血壓（20%）、肝功能異常（20%）、白細胞減少（20%）、貧血（20%）、血小板減少（15%）、腹瀉（10%）、口腔潰瘍（10%）發生率，高于對照組，惡心（20%）、治療相關性疼痛（0）發生率低于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 試驗組與對照組不良反應比較

3 討論

惡性胸腔、腹腔積液的治療，臨床用藥包括全身用藥和局部用藥?；熋舾械哪[瘤引起的胸、腹腔積液，如小細胞肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌等，可采用全身化療控制積液。全身用藥除了化療外，還包括靶向治療藥物、免疫治療藥物、中成藥等。其中靶向治療藥物，根據原發腫瘤的不同，藥物作用機制及靶點不同，分類不同，大體可分為單克隆抗體和小分子抑制劑，前者一般呈水溶性且分子較大，主要作用于信號傳導通路胞外組分，如抗EGFR西妥昔單抗、抗VEGR貝伐單抗、抗HER2曲妥珠單抗等，后者分子較?。ǖ湫头肿恿考s500Da），在胞內干擾信號傳導通路及下游級聯反應，如常見的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、吉非替尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。局部灌注藥物種類分為化療藥物，包括順鉑、卡鉑、博來霉素、氟尿嘧啶等；生物反應調節劑，包括白細胞介素-2、干擾素、短小棒狀桿菌、腫瘤壞死因子[6-7]等；重組人血管內皮抑素（恩度）[8]；其他，如胸膜固定硬化劑：滑石粉、紅霉素等。

惡性胸腔、腹腔積液的形成與血管內皮生長因子（VEGF）有密切聯系，Verheul[9]等的研究發現VEGF在惡性胸腹腔積液中的表達明顯升高。貝伐單抗是VEGF抗體，張再軍[10]等人的臨床觀察顯示，貝伐單抗聯合化療對非小細胞肺癌惡性胸腔積液具有良好的抑制作用。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成抑制劑，通過與血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）結合，阻斷相關信號轉導通路，抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用[11-12]。阿帕替尼首先在晚期胃癌的治療上顯示出良好的抗腫瘤效應及較好的耐受性，隨著研究的擴展，其在肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、腸癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療上也取得了較好的治療效果。仇建玲[13]等應用阿帕替尼聯合替吉奧治療晚期胃癌伴頑固性癌性腹水，顯示阿帕替尼具有良好的臨床療效，較少的并發癥。此類研究顯示出，阿帕替尼可能具有潛在的治療癌性腹水的活性。

本研究結果顯示，阿帕替尼治療組積液有效率45%，控制率85%，常規順鉑灌注化療組有效率40%，控制率75%。雖然兩組比較無統計學意義，但與順鉑灌注組相比，阿帕替尼組在有效率、疾病控制率、積液減少平均深度數值上高于對照組。在不良反應上，阿帕替尼不良反應顯示均為輕中度，未出現嚴重不良反應。綜上所述，阿帕替尼治療惡性胸腔、腹腔積液具有良好的臨床療效及耐受性。且阿帕替尼是口服制劑，應用方便，值得臨床進一步推廣應用。本研究因病例數相對較少，未進行不同腫瘤病種、不同藥物劑量組之間的進一步橫向比較，還需要以后進行更深入研究，總結更多臨床經驗。