慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發(fā)生耐藥后停藥的臨床分析

李 同

（營口市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，遼寧 營口 115009）

慢性乙型肝炎是臨床上比較嚴(yán)重的一種傳染性疾病，臨床要采取措施對這種病癥進(jìn)行重視和治療[1]。目前我國的慢性乙型肝炎患者在治療中，超過八成的患者都通過核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療[2]。經(jīng)過治療之后病毒存在定量轉(zhuǎn)陰，但并沒有達(dá)到乙型肝炎防治指南當(dāng)中，可考慮停藥標(biāo)準(zhǔn)，則說明患者發(fā)生耐藥。一般指南建議可以聯(lián)合抗病毒藥物對患者實(shí)施治療[3]。但是如果患者因自身因素而擅自停藥，則會導(dǎo)致患者自身出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，其產(chǎn)生的后果十分嚴(yán)重。所以本文選擇2018年3月至2021年3月到我院接受核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎出現(xiàn)耐藥而擅自停藥的10例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2018年3月至2021年3月到我院接受治療的10例確診為慢性乙型肝炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。本文所選擇的10例研究對象當(dāng)中男性6例，女性4例。患者的年齡分別為28、32、36、40、45、51、56、59、60、64歲，平均年齡（47.10±12.73）歲；患者的病程時間分別為13、14、15、18、20、22、25、30、40、58個月，平均病程（25.50±14.08）個月。經(jīng)《世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言》檢驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，在《知情同意書》上簽字。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者經(jīng)診斷均被確診為慢性乙型肝炎，符合《病毒性肝炎防治方案》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)。②患者均適用于核苷類似物抗病毒治療，并已經(jīng)開展用藥。③所有患者均因?yàn)榘l(fā)生耐藥而擅自停藥。④均具有完整的臨床資料，配合度較高。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他肝炎患者。②經(jīng)過核苷類似物治療出現(xiàn)耐藥后未擅自停藥。③慢性乙型肝炎經(jīng)過其他抗病毒藥物治療。④同期參與其他研究并存在可能對本文研究結(jié)果產(chǎn)生影響的行為和體征。

1.3 研究方法 對所有患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，統(tǒng)計臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、內(nèi)科保守治療、預(yù)后等情況。

1.3.1 停藥病例特點(diǎn) 10例的基因型均為C型，因?yàn)槔追蚨退幎?lián)合阿德福韋酯進(jìn)行抗病毒治療之后再次耐藥4例，其中1例拉米夫定6個月內(nèi)聯(lián)合阿德福韋酯7個月后耐藥擅自停藥，1例應(yīng)用拉米夫定8個月后聯(lián)合阿德福韋酯6個月后耐藥擅自停藥，1例拉米夫定10個月內(nèi)聯(lián)合阿德福韋酯5個月后耐藥擅自停藥，1例拉米夫定12個月內(nèi)聯(lián)合阿德福韋酯6個月后耐藥擅自停藥；2例因恩替卡韋耐藥聯(lián)合阿德福韋酯后再次耐藥，其中1例為恩替卡韋應(yīng)用15個月后聯(lián)合阿德福韋酯5個月后耐藥而擅自停藥，1例為恩替卡韋應(yīng)用14個月后聯(lián)合阿德福韋酯8個月后發(fā)生耐藥而擅自停藥；其余4例患者均為核苷類似物單藥耐藥，主要為恩替卡韋應(yīng)用25個月耐藥，恩替卡韋應(yīng)用30個月耐藥，替比夫定應(yīng)用40個月耐藥，拉米夫定應(yīng)用58個月耐藥。發(fā)生耐藥以后均建議更換抗病毒藥物進(jìn)行繼續(xù)治療，上述所有患者均因個人因素而未能更換非交叉耐藥的抗病毒藥物治療而擅自停藥，后因出現(xiàn)相關(guān)的癥狀表現(xiàn)到醫(yī)院救治。

1.3.2 臨床表現(xiàn) 10例患者在停藥之后均在3～5個月出現(xiàn)相關(guān)的肝功能異常，表現(xiàn)出總膽紅素升高，PTA降低。同時臨床出現(xiàn)不同程度的惡心、乏力、腹脹，有陽性腹水3例。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，患者的白蛋白為（33.12±5.46）g/L，ALT為（567.71±123.41）U/L，AST為（578.82±189.64）U/L，總膽紅素為（247.72±79.69）μmol/L，PTA為（54.72±12.56）%，血氨為（33.72±7.46）μmol/L，乙型肝炎表面抗原為（357.85±56.74）IU/mL，乙型肝炎e抗原為“+”，乙型肝炎e抗體為“-”，甲胎蛋白為（66.89±21.34）ng/mL，已經(jīng)肝炎病毒定量為（43.76±6.58）106copies/mL。

經(jīng)基因耐藥測定得出，用藥之前沒有基因耐藥的情況，停藥之后進(jìn)行耐藥檢測，發(fā)現(xiàn)均為單藥或多藥耐藥。進(jìn)行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)均沒有食道和胃底靜脈曲張的表現(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 統(tǒng)計停藥前后患者的患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異。

1.4.2 統(tǒng)計患者的預(yù)后情況。

1.4.3 總結(jié)同期接受核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者人數(shù)，統(tǒng)計耐藥的發(fā)生率，并進(jìn)行單因素方差分析，總結(jié)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥的單因素。

1.4.4 所有導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥的單因素通過Logistic多因素回歸分析，總結(jié)接受核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎，患者出現(xiàn)耐藥的獨(dú)立危險因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 經(jīng)IBM SPSS 26.0檢驗(yàn)，計數(shù)資料經(jīng)[n（%）]表示，并由卡方值檢驗(yàn)，計算χ2值；計量資料經(jīng)（）表示，并由t檢驗(yàn)，計算t值；樣本均求P值，并以P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 停藥前后的相關(guān)指標(biāo)差異 停藥以后，患者的丙酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均出現(xiàn)升高，白蛋白、凝血酶活動度（PTA）均下降，病毒定量升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無差異（P＞0.05）。見表1。

表1 所有患者停藥前后的相關(guān)指標(biāo)差異統(tǒng)計（）

表1 所有患者停藥前后的相關(guān)指標(biāo)差異統(tǒng)計（）

2.2 預(yù)后情況 停藥后，患者的e抗原為陽性，經(jīng)治療之后，1例死亡，其余患者肝功能均有良好恢復(fù)。

2.3 單因素分析 同期收治慢性乙型肝炎接受核苷類似物抗病毒治療的患者135例，耐藥發(fā)生率為7.41%，經(jīng)過單因素方差分析可得：不遵醫(yī)囑用藥、病毒基因型耐藥突變、用藥方案不合理、存在間斷性治療、合并藥肝、治療療程較短等是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的單因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 慢性乙型肝炎接受核苷類似物抗病毒治療耐藥的單因素分析[n（%）]

2.4 多因素回歸分析 經(jīng)過Logistic多因素回歸分析可得，病毒基因型耐藥突變、不遵醫(yī)囑用藥、合并藥肝是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的獨(dú)立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療耐藥的多因素回歸分析

3 討論

從2004年至2008年，將拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定納入到醫(yī)保當(dāng)中開始，大規(guī)模的在臨床開展抗病毒治療成為對慢性乙型肝炎進(jìn)行治療的一個主要方案，而所獲得的成就也十分喜人[5]。從流行病學(xué)角度而言，我國關(guān)于慢性乙型肝炎在治療上的投入較大，但是在臨床治療中，所有臨床醫(yī)師所面臨的問題卻存在差異[6]。在實(shí)施個體化抗病毒治療方案的患者人數(shù)不斷增多的情況之下，將會對總體的抗病毒治療方案的抉擇產(chǎn)生一定的干擾[7]。

慢性乙型肝炎患者在治療當(dāng)中所面臨的問題較為復(fù)雜，因?yàn)槁砸倚透窝状嬖趶?fù)雜性，在藥物選擇上又具有多樣性，病情存在多變性，所以導(dǎo)致通過抗病毒治療，依然可能面臨不能奏效的情況[8]。過核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療是對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療的一個主要的方案，但有一些患者經(jīng)過核苷類似物抗病毒治療會產(chǎn)生耐藥，一些患者會因此而停止用藥，但這對于患者產(chǎn)生的影響是十分嚴(yán)重的[9]。本文經(jīng)過統(tǒng)計得出：①停藥以后，患者的丙酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均出現(xiàn)升高，白蛋白、凝血酶活動度（PTA）均下降，病毒定量升高。②停藥后，患者的e抗原為陽性，經(jīng)治療之后，1例死亡，其余患者肝功能均有良好恢復(fù)。③同期收治慢性乙型肝炎接受核苷類似物抗病毒治療的患者135例，耐藥發(fā)生率為7.41%，經(jīng)過單因素方差分析可得：不遵醫(yī)囑用藥、病毒基因型耐藥突變、用藥方案不合理、存在間斷性治療、合并藥肝、治療療程較短等是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的單因素。④經(jīng)過Logistic多因素回歸分析可得，病毒基因型耐藥突變、不遵醫(yī)囑用藥、合并藥肝是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的獨(dú)立危險因素。由此可以說明通過核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者擅自停藥會對于其自身的肝功能產(chǎn)生影響，不利于病情的康復(fù)，甚至可能會加重軀體的損害，所以對此要予以重視[10]。同時也提示我們要在臨床治療的過程中對患者做好相關(guān)的宣教工作，重視經(jīng)核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎出現(xiàn)耐藥的問題，使患者認(rèn)識到在耐藥發(fā)生之后，需要積極的聯(lián)合其他的抗病毒藥物進(jìn)行治療，而盡量避免因?yàn)樯米酝Ｋ幎鴮?dǎo)致的機(jī)體損害。作為臨床醫(yī)師也要對此予以重視，采取有效的措施積極進(jìn)行防治。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療發(fā)生耐藥以后停藥會導(dǎo)致肝功能損害加重，患者會有重度肝炎的表現(xiàn)，加大了死亡的風(fēng)險，生存的患者也存在病情進(jìn)展的表現(xiàn)，應(yīng)予以重視。