新生兒用藥現(xiàn)狀及思考

李 燕,孟 瑤,王小川,宋子楊,王 謙,張 萌,郭志行,張勝男,王瑞麗,王曉玲*

(1 鄭州大學附屬兒童醫(yī)院藥學部,鄭州 450018；2 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院藥學部,北京 100045；3 山西省兒童醫(yī)院藥學部,太原 030000)

新生兒是指從出生到28天的嬰兒。根據(jù)出生胎齡，新生兒可以分為早產(chǎn)兒(出生胎齡<37周)、足月兒(出生胎齡37～41周)和過期產(chǎn)兒(出生胎齡≥42周)[1]。不同胎齡新生兒的生長發(fā)育狀態(tài)差異，加劇了日常疾病診療的復雜程度。目前，新生兒用藥尚無確切定義，一般認為是有新生兒藥動學和藥物毒理學研究基礎，并經(jīng)過成人和兒童臨床應用證實安全有效，可以應用于新生兒的藥物即為新生兒用藥。近些年，我國人口數(shù)呈不斷下降趨勢，2020年新出生人口數(shù)僅為1003.5萬[2]。如何保障新生兒這一特殊群體的用藥安全和藥物可及，是當前兒科藥學的重要任務之一。

為了解新生兒用藥的現(xiàn)狀，筆者與國內(nèi)多家兒童專科醫(yī)院的臨床藥師聯(lián)合，借助文獻調查法對既往新生兒超說明書用藥現(xiàn)狀和藥物不良反應發(fā)生情況進行了調查。同時，還對福棠兒童醫(yī)學發(fā)展研究中心(以下簡稱“福棠中心”)既往的研究項目和項目相關數(shù)據(jù)庫進行了數(shù)據(jù)梳理和匯總?，F(xiàn)報道如下。

1 新生兒用藥

1.1 藥品品種

1.1.1基本藥物目錄、醫(yī)保目錄

《國家基本藥物目錄》(NEML)和《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(以下簡稱“醫(yī)保目錄”)是醫(yī)療機構調整藥品目錄的重要依據(jù)，《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標準清單》(WHOModelListofEssentialMedicinesforChildren，EMLc)是各醫(yī)療機構進行用藥調整的重要參考。為了解新生兒用藥收錄情況，筆者對這3個重要的藥品目錄進行了簡單的分析。

現(xiàn)行的EMLc是2021年9月30日發(fā)布的第8版目錄[3]，其中，新生兒專用藥部分包含5種藥品，分別是枸櫞酸咖啡因、氯己定、布洛芬、前列腺素和表面活性劑。我國現(xiàn)行的NEML是2018年版目錄[4]，共收錄685個品種。該目錄設置了“兒科用藥”這一節(jié)，收錄了咖啡因、牛肺表面活性劑和培門冬酶3種藥物，但沒有特別標注新生兒用藥。一些新生兒特殊用藥，如治療新生兒肺動脈高壓的前列腺素E等并未收錄?，F(xiàn)行的醫(yī)保目錄是2020年版目錄[5]，共收錄藥品2800種。雖然現(xiàn)行醫(yī)保目錄也納入了一部分EMLc推薦的新生兒用藥，但這些藥物限定的適應癥、劑型等并不適用于新生兒，如咖啡因和氯己定。筆者針對EMLc推薦的幾種新生兒專用藥在EMLc、NEML和醫(yī)保目錄的收錄情況進行了簡單對比，見表1。

表1 EMLc中新生兒專用藥與我國NEML和醫(yī)保目錄收錄情況對比

1.1.2醫(yī)療機構藥品目錄

為了解我國醫(yī)院藥品目錄中新生兒用藥的收錄情況，筆者對北京兒童醫(yī)院研究項目《兒科用藥處方審核規(guī)范的建立》[醫(yī)管中心藥械處(2019)053號]收集的數(shù)據(jù)進行了研究分析。該研究項目調查了我國不同地區(qū)的9家兒童醫(yī)院的藥品目錄，在刪除重復通用名、劑型等因素后，共納入不同生產(chǎn)企業(yè)的3023個品規(guī)。經(jīng)統(tǒng)計，在3023個品規(guī)中，適應癥、用法用量中標注有“新生兒”的僅有120個(占比4.0%)。對這120個藥品品規(guī)簡化處理后，只得到41個藥品通用名(見表2)。

表2 適應癥或用法用量標注有新生兒內(nèi)容的藥品

1.2 藥品劑型與規(guī)格

我國絕大多數(shù)藥品的研發(fā)和設計都是面向成人的，新生兒作為年齡最小的群體，在藥品設計中需特殊考慮。

在劑型方面，新生兒適用劑型與成人有較大差異。新生兒有著胃液pH高、皮膚黏膜嬌嫩、身體體液量大、肝腎功能不成熟等與藥物吸收、排泄密切相關的生理特點。這些生理特點決定了新生兒用藥劑型的巨大差異，也要求藥品研發(fā)生產(chǎn)時不能將成人適用劑型照搬到新生兒人群中。2020年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《兒童用藥(化學藥品)藥學開發(fā)指導原則(試行)》[6]中列舉了不同年齡段兒童適宜劑型的推薦。在所有的24個劑型類別中，新生兒適用性良好的有10個，早產(chǎn)兒適用性良好的有7個。

在規(guī)格方面，口服藥品的劑量拆分和靜脈給藥藥品的單支藥物多次使用都是新生兒診療中廣泛存在的現(xiàn)象。福棠中心課題“兒童用藥品種及關鍵技術研發(fā)”匯集了全國不同地區(qū)的28家醫(yī)療機構的住院藥房藥品分劑量研究數(shù)據(jù)，研究結果顯示共17類藥的284個藥品品種需要拆分劑量使用。在分劑量使用頻率最高的20種藥品中，最常分劑量藥品的最小拆分規(guī)格小于原規(guī)格的1/20。

藥品分劑量給用藥安全帶來了巨大的挑戰(zhàn)。① 分劑量的均勻度：有研究證明在拆分劑量時，磨粉后分包藥品含量差異較大，且分劑量份數(shù)越多，不合格率越大[7]。何葵葵等[8]調查了10名藥師將藥品進行8等分，發(fā)現(xiàn)拆分時的準確性達標率僅為60%，且部分實測重量超過了75%～125%的限度。② 安全性：醫(yī)院藥房一般提前把藥品分劑量后包好儲存?zhèn)溆茫@種做法會造成藥品的吸濕、氧化和變質。相關研究結果顯示[9]，藥品在掰開后污染菌總數(shù)最高可達到未分劑量的440倍。由于新生兒本身各項生理機能發(fā)育不成熟，對藥品安全性的要求更高，這也要求藥品研發(fā)企業(yè)在進行嬰幼兒口服藥品研發(fā)時，以小規(guī)格制劑研發(fā)為宜。

2 藥品說明書標注與新生兒超說明書用藥

受限于人群的特殊性，藥品說明書中對新生兒用藥信息的標注很少，新生兒人群一直以來都是超說明書用藥的“重災區(qū)”。

《兒科用藥處方審核規(guī)范的建立》對我國2495個品規(guī)藥品的說明書進行了全面的梳理，其中適應癥中標注有“新生兒”的有10個品種、45個品規(guī)(占比1.80%)，用法用量中標注有“新生兒”的有45個品種、120個品規(guī)(占比4.81%)。適應癥和用法用量是臨床用藥最重要的依據(jù)，缺乏這2項內(nèi)容統(tǒng)計可能會直接增大新生兒超說明書用藥的比例。但由于新生兒用藥研究的困難，新生兒超說明書用藥發(fā)生率高的現(xiàn)狀，近些年并沒有得到太大的改善。如2012年張伶俐等[10]研究顯示，新生兒重癥監(jiān)護室的超說明書用藥發(fā)生率為52.5%；2021年周怡廷等[11]研究結果顯示，住院新生兒的超說明書用藥發(fā)生率高達55.4%。比例不降反增，提示新生兒用藥困境還在繼續(xù)。

3 新生兒藥動學數(shù)據(jù)研究

藥動學數(shù)據(jù)是解決新生兒、早產(chǎn)兒臨床用藥問題的重要補充，但說明書中對這些數(shù)據(jù)的標注并不多。2020年度北京兒童醫(yī)院兒童用藥研究項目《兒科藥品說明書藥代動力學信息現(xiàn)狀調查與問題分析》(YZQN202006)收集整理了國內(nèi)8家兒童醫(yī)院1719種兒童常用藥品的說明書信息，發(fā)現(xiàn)標注有兒童藥動學信息的品種數(shù)量為150種(8.72%)，且這些數(shù)據(jù)大多直接參考國外文獻報道，缺乏國內(nèi)兒童研究數(shù)據(jù)。在另一項研究國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項《兒童用藥品種及關鍵技術研發(fā)》(2018ZX09721003-001-001)所建立的兒童用藥數(shù)據(jù)庫中，共收錄藥品品種13 448個，其中有兒童藥動學信息的品種僅47個，且大多集中在半衰期、血藥濃度、清除率等。以上2項研究是目前少數(shù)的涉及藥品說明書兒童藥動學標注情況的研究，而具體的新生兒藥動學數(shù)據(jù)還有待兒科醫(yī)務工作者積極開展臨床研究來獲取。

4 新生兒用藥指南

在說明書信息缺乏的情況下，臨床指南、專家共識已成為指導新生兒用藥的重要依據(jù)。為了解指南和共識的發(fā)表情況，筆者對新生兒用藥指南進行了梳理。截至2021年7月9日，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)外發(fā)布了新生兒相關的專業(yè)指南、共識以及共識解讀229份，早產(chǎn)兒相關內(nèi)容44份；剔除不同年份、版本以及重復內(nèi)容后，合計238份。同時，以“guideline”作為文獻類型檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，可獲得35 902條文獻數(shù)據(jù)，而新生兒指南占比僅為0.66%。

為初步了解現(xiàn)有指南關注的研究方向，本研究對相關指南的關注點進行了匯總分析。發(fā)現(xiàn)目前指南的關注點呈現(xiàn)總體分散部分集中的特點(見圖1)，主要關注新生兒的呼吸支持、感染性疾病、遺傳代謝病及篩查技術、新生兒復蘇等。

圖1 部分新生兒指南關注專業(yè)的分布情況

5 新生兒藥物不良反應監(jiān)測

因為發(fā)育不成熟、適宜藥品少、用藥研究信息缺乏等，導致新生兒藥品不良反應發(fā)生率高[12]。國內(nèi)關于新生兒用藥不良反應監(jiān)測的文獻報道較少，大部分集中在個別藥物的報道[13-14]，尚缺乏新生兒群體的藥品不良反應發(fā)生率和發(fā)生特點等關鍵數(shù)據(jù)[15]。這也提示我們還需要對新生兒藥品不良反應的研究投入更多的精力，以獲得更準確、更全面的數(shù)據(jù)。

6 小結

總體來說，新生兒用藥問題是全方位的，從適宜的藥品品種到用藥監(jiān)測各個環(huán)節(jié)都存在較多的空白，需要重點攻關予以解決。關于新生兒用藥研究，希望未來可以從藥品研發(fā)層面出發(fā)，藥品研究機構、大中專院校能夠更多地開展新生兒藥動學的相關研究，補充必要的藥動學數(shù)據(jù)；在藥品生產(chǎn)層面，期望藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠結合新生兒特定的病種，研發(fā)適宜的藥物；在劑量或分裝環(huán)節(jié)，藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠生產(chǎn)適宜的劑型和規(guī)格，或者藥品分裝設備生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)時能夠酌情增加適于新生兒的極小規(guī)格；在臨床用藥環(huán)節(jié)，希望廣大兒科藥學專家結合臨床用藥實際，開展循證研究，制定更多的新生兒用藥指南、共識；在給藥環(huán)節(jié)，希望生產(chǎn)企業(yè)能夠參考國外已有的嬰幼兒給藥裝置，引進或開發(fā)生產(chǎn)更多更適合新生兒的給藥裝置。總之，新生兒用藥保障是護佑兒童健康、實現(xiàn)中國夢的第一步，需要社會各界的共同努力！