腹腔鏡單側腎上腺切除術治療8例原發性雙側腎上腺大結節樣增生患者的療效隨訪

盧振權，羅兵鋒，袁 淵，梁 偉，張 咪，易 翔，邢亞平，朱逸飛，梁 拓，羅光彥

(1.香港大學深圳醫院泌尿外科，廣東深圳 518053；2.香港大學深圳醫院內分泌科，廣東深圳 518053)

原發性雙側腎上腺大結節樣增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH) 是導致非依賴性庫欣綜合征(cushing’s syndrome,CS)的一種罕見的病因，可能和異位受體或遺傳相關。盡管PBMAH發病率較低，僅占CS發病原因的不到2%[1-2]，但是隨著影像學技術的發展，PBMAH的檢出率呈上升趨勢。KIRSCHNER等[3]于1964年首次報道此病，通常表現為發生在腎上腺大小不等的結節狀增生，其臨床表現為CS的典型癥狀，如滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、痤瘡等[4]。PBMAH在影像學[計算機斷層掃描(computed tomography，CT)/核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)]上表現為雙側腎上腺彌漫性的增生大結節。在病理上，腎上腺皮質中異常膜受體的表達起重要作用[5]。鏡下可見致密細胞和透明細胞，PBMAH多為良性疾病，目前尚未見文獻報道有惡變。對于PBMAH的患者而言，控制皮質醇過多分泌的有效外科治療方式有雙側腎上腺切除術、一側腎上腺全切和對側次全切除(先單側腎上腺切除術，后期根據病情需求再決定對側腎上腺的處理)。雙側腎上腺切除術不可避免地導致終生的激素替代治療，可引起腎上腺危象[6-9]。而腹腔鏡單側腎上腺切除術對患者臨床癥狀的改善和生活質量的提高具有優勢，成為推薦的一線治療方案[6-9]。本研究旨在探討PBMAH患者腹腔鏡單側腎上腺切除術的治療方式并評估其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析香港大學深圳醫院2015年1月至2020年12月收治的8例PBMAH患者的臨床資料，其中男性5例，女性3例。平均年齡50(34～61)歲。4例定性診斷為促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)非依賴性CS，4例定性診斷為ACTH非依賴性亞臨床庫欣綜合征(subclinical cushing’s syndrome，SCS)。臨床表現為高血壓的有6例、典型CS臨床表現者2例(滿月臉及向心性肥胖)、糖尿病5例、低鉀血癥3例及腦血管意外后遺癥1例。術前平均體重指數(body mass index，BMI)為28.3±2.81。1例患者6年前曾因PBMAH于外院行左側腎上腺切除術，5個月前因血壓升高伴頭暈再次入院。

所有患者均完善內分泌檢查和生化檢查，內分泌檢查包括血皮質醇(plasma cortisol levels,CRO)，血ACTH、24 h尿皮質醇(urine free cortisol,UFC)水平，及大劑量、小劑量地塞米松抑制試驗(high-dose dexamethasone suppression test,HDDST、low-dose dexamethasone suppression test,LDDST)，詳見表1。8例患者的血漿皮質醇濃度均失去晝夜節律變化，其中24 h UFC升高有4例[正常值58～403 μg·(dL·24 h)-1]。ACTH水平低下8例(正常值7.2～63.3 pg/mL)，LDDST均不被抑制。24 h尿兒茶酚胺(catecholamine,CA)、24 h尿香草扁桃酸、臥位及立位高血壓4項等檢查均正常。8例患者均完成腎上腺CT平掃及增強檢查，結合定位及定性診斷，8例均確診為PBMAH。

表1 8例PBMAH患者的臨床資料

1.2 治療方法所有患者術前均分別行多學科討論，制定手術方案、圍手術期及術后的激素補充及術后復診方案。關于圍手術期及術后的激素替代治療，目前尚無統一方案，但是應該遵循下列基本原則：①手術中、手術當日靜脈給予氫化可的松；②術后禁食期間可選擇靜脈給予氫化可的松，進食后給予口服潑尼松；③皮質激素劑量應當逐漸減量至停藥。

經多學科討論后制定的激素替代方案為：①手術當日給予氫化可的松50 mg，靜脈滴注，6 h/次(術前2 h給予氫化可的松100～200 mg靜脈滴注)。②術后第1天給予氫化可的松50 mg，靜脈滴注，8 h/次，給藥1～2 d。若病情平穩，給予氫化可的松50 mg，靜脈滴注，12 h/次，給藥1～2 d。術后第2天監測血清電解質水平、血漿ACTH及CRO水平。③后續改氫化可的松片40 mg上午口服，20 mg下午口服，每2 d減量1/2，逐漸減量至停藥。

1.3 隨訪方法患者術后前2年內每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次。隨訪的內容包括臨床表現、血常規、肝功能、腎功能、血鉀、腎上腺相關激素水平與功能試驗(ACTH、CRO、24 h UFC、LDDST、HDDST)、垂體及腎上腺MRI/CT等。注意是否有CS臨床癥狀的復發。

2 結 果

2.1 患者臨床及病理學表現8例患者接受了后腹腔鏡途徑的腹腔鏡單側腎上腺切除術，均獲得成功，無手術并發癥發生。7例為首次行單側腎上腺切除術，另外1例6年前在外院診斷為PBMAH并行左側腎上腺切除術，此次行右側腎上腺切除術，術后需終身激素替代治療。所有患者術后標本均可見腎上腺皮質多發結節狀增生，增生的結節多為金黃色。鏡下可見透明細胞和致密細胞等，未見核分裂象。病理結果提示5例為腎上腺皮質結節狀增生，3例為腎上腺皮質腺瘤。

2.2 影像學結果腎上腺CT平掃顯示增生結節為低密度，其CT增強掃描發現增生結節有不同程度的強化(圖1)。在我們的研究中，CT結果顯示7例為雙側腎上腺多發結節樣增生，1例提示右側腎上腺彌漫性增大伴多發結節(6年前已切除左側腎上腺)，腎上腺結節直徑為2.2～9.5 cm，平均直徑(5.02±2.58)cm，平掃CT值7～32 Hu，增強后CT值52～72 Hu。腎上腺MRI表現為腎上腺不規則腫塊，其信號強度在T1加權上類似肝臟，在T2加權上略高于肝臟。增強T1加權并脂肪抑制像示腎上腺腫塊呈中等程度強化。

A:CT平掃顯示雙側腎上腺結節狀增生，增生結節呈低密度；B:CT增強掃描顯示腎皮質期，雙側腎上腺增生結節邊緣不均勻強化；C：CT增強掃描顯示腎髓質期，雙側腎上腺增生結節呈中等程度均勻強化；D:患者術后2年復查，CT平掃示右側腎上腺切除術后改變，左側腎上腺增生結節未見明顯增大。圖1 原發性雙側腎上腺大結節增生患者的腎上腺CT掃描圖(病例7)

2.3 患者預后所有患者平均隨訪30.5(19～48)個月，術前2例具有典型CS臨床表現和體征的患者，皮質醇增多癥癥狀緩解。8例患者術后的血壓、BMI、24 h UFC水平等較術前有所下降，差異有統計學意義(P<0.01)；患者術后ACTH水平較術前平均升高3.47 pg/mL(P=0.35)；術后血鉀均達到了正常范圍，詳見表2。5例糖尿病患者有3例血糖控制平穩，藥量減輕。1例腦血管意外后遺癥患者目前在康復科定期治療，生活質量有明顯改善。8例患者術后每3～6個月行CT復查，7例對側腎上腺在隨訪期內無顯著變化。上述患者隨訪中狀態良好，暫未見病情復發者。

表2 8例PBMAH患者行單側腎上腺切除術前及術后的臨床隨訪數據比較

3 討 論

PBMAH是CS的罕見類型，其病因不明[3]，除和遺傳相關外，精氨酸加壓素受體的異位表達、抑胃肽、CA及抗利尿激素等受體在腎上腺異常表達或者過度表達，和PBMAH的發生、發展密切相關[10-12]。LOUISET等[13]研究表明30例PBMAH患者的腎上腺樣本進行聚合酶鏈反應測定(polymerase chain reaction,PCR)和免疫組化分析，認為PBMAH的皮質醇異常分泌似乎受ACTH的調節，ACTH是由增生性腎上腺組織中類固醇生成細胞亞群產生的。因此，與PBMAH相關的皮質醇過多分泌似乎是ACTH依賴性的。PBMAH和基因突變也密切相關。ASSIé等[14]研究發現55%的PBMAH患者存在ARMC5基因突變。該基因的突變降低了ACTH受體表達，導致腎上腺細胞類固醇生成不足，致使腎上腺皮質彌漫結節狀增生進而形成了CS。YOSHIDA等[15]研究發現PBMAH患者存在MEN1基因突變，并提示MEN1基因突變可能與PBMAH的發生有關。

PBMAH的確診依賴于內分泌檢查和CT或MRI掃描。內分泌檢查需排除原發性醛固酮增多癥及嗜鉻細胞瘤等。腎上腺CT掃描屬于PBMAH的定位診斷方式，成為影像學檢查的首選。多層螺旋CT的空間分辨率高，能多平面重建，能夠清晰地顯示腎上腺增生結節和周圍血管及臟器的解剖關系，為手術醫生提供較高的參考價值[16]。典型的CT表現為雙側腎上腺多發結節樣增生，結節互相融合。

大多數PBMAH患者的CS癥狀和體征并不典型，本組報道僅有2例具備典型CS的癥狀和體征，如滿月臉、向心性肥胖、水牛背、皮膚紫紋、高血壓等。PBMAH患者也可能因高血壓、糖尿病等非特異性表現而就診，該研究中因血壓升高而就診的有5例，占62.5%(5/8)。PBMAH需要和原發性色素結節性腎上腺皮質異常增生(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)鑒別[17-19]，后者也是一種雙側腎上腺增生性疾病，為CS的一種罕見類型，此病發病年齡早，臨床癥狀輕，同樣為不依賴ACTH的雙側腎上腺增生性病變，但是PPNAD的雙側腎上腺多呈小結節樣改變，結節直徑通常<4 cm，脂褐色或者黑色素沉著結節為該病特征，與Carney綜合征(一種常染色體顯性遺傳病)相關聯。

PBMAH伴明顯CS癥狀的患者，推薦雙側腎上腺切除術是標準的治療方案[20-22]，但術后需要終身激素替代治療，術后患者易于發生腎上腺危象和Nelson綜合征。故對于輕度或亞臨床CS的患者則不建議上述方案。

近年來，越來越多的研究表明，單側腎上腺切除術成為治療PBMAH安全、有效的治療方式，且推薦腹腔鏡手術方案。當雙側腎上腺都有結節時，建議選擇先切除結節較大側的腎上腺，盡可能使得患者的高皮質醇狀態得到最大程度緩解。若術后復查過程中，患者有復發，則考慮行對側腎上腺全切除或者部分切除術。從國內研究來看，冒永鑫等[23]分析了46例PBMAH患者的臨床資料，平均隨訪了26.93個月，29例未復發，其中13例復發的患者，行對側腎上腺全切術或者次全切除術。張學斌等[1]報道了82例行單側腎上腺全切術治療PBMAH的患者，其中77例行腹膜后腹腔鏡手術，5例行開放手術，隨訪時間3～156個月，63例(82.9%)患者術后1～60個月(平均14.6個月)癥狀復發伴24 h UFC升高，其中29例(46.0%)接受對側腎上腺全切或次全切除術。2例因心血管意外和肺部感染死亡。從國外的研究報道來看，雖多為小型回顧性研究[24-27]，但所報道患者的臨床癥狀和生化指標都得到明顯改善，同時單側腎上腺切除術后對肥胖、高血壓及糖尿病等皮質醇相關合并癥的臨床癥狀也有改善。SHEIKH-AHMAD等[28]報道了71例此病的臨床數據(62例來自文獻報道，7例來自于作者中心)，均接受了單側腎上腺切除術，經過(65.6±52.1)個月的隨訪，其中67例(94.4%)的CS癥狀得到明顯緩解，4例CS癥狀持續存在。術后有13例(19.4%)復發，出現腎上腺功能減退21例(31.3%)。DEBILLON等[29]報道了15例患者接受較大側腎上腺切除術，平均隨訪60個月，2例患者復發，其中1例接受了米托坦治療，另外1例患者接受對側腎上腺切除術。本研究回顧性分析了8例PBMAH患者，患者接受了后腹腔鏡途徑的單側腎上腺切除術，平均隨訪30.5個月，患者復查的24 h UFC、CRO及血鉀水平均在正常范圍。術后的BMI及血壓亦有明顯改善，術后ACTH都較術前平均升高3.47 pg/mL。目前隨訪過程中，無1例復發。其中有1例患者為第二次手術行單側腎上腺切除術(右側)，6年前因外院診斷PBMAH行左側腎上腺切除術，但患者術后1年復發，伴高血壓(很高危)、右側腦梗塞等，高血壓4種降壓藥物控制欠佳，常伴有頭暈、頭疼等不適，患者在腦梗塞半年穩定后再次來我院接受了腹腔鏡對側腎上腺切除術(后腹腔途徑)，術后予以長期的激素替代治療?；颊唠S訪至今，目前服用1種降壓藥物，血壓波動在120～130/75～90 mmHg，患者術后頭暈、頭疼等癥狀基本消失。當然，本研究不足之處在于樣本量太少，隨訪時間不夠長，手術治療的遠期效果需要更大樣本的前瞻性研究和更長的隨訪時間來證實。

綜上所述，PBMAH為CS的少見類型，臨床表現多不典型，以CS常見。術前的內分泌檢查和CT或者MRI掃描，對確診PBMAH必不可少。雙側腎上腺切除術是PBMAH的標準治療方案，其缺點是術后需要終身激素替代治療，且易于發生腎上腺危象。相關的研究表明，腹腔鏡單側腎上腺切除術成為治療PBMAH安全、有效的方式，多數患者的CS臨床癥狀得到緩解，但是其缺點是一旦對側復發，需要再次手術切除對側。