白蛋白與球蛋白比值對膀胱癌患者術后生存情況的預測作用

甄洪濤，杜 鵬，易 強，唐曉龍，王同慶，魏俊峰，王繼征，張 超，王朝亮

(1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院泌尿外科一病區，河南鄭州 450007；2.北京大學腫瘤醫院泌尿外科，北京 100142;3.鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，河南鄭州 450000)

膀胱癌是最為常見的一種泌尿系統惡性腫瘤，近年來，膀胱癌的發病率及死亡率呈逐漸上升趨勢，數據顯示膀胱癌患者男女比例約為3∶1[1-2]。膀胱癌分為肌層浸潤性膀胱癌與非肌層浸潤性膀胱癌兩種，其中非肌層浸潤性膀胱癌患者約占膀胱癌患者75%[3]。術后腫瘤復發及進展是膀胱癌患者重要的臨床終點，如何改善膀胱癌患者預后成為臨床重點關注問題[4]。尋找預測評估膀胱癌風險及預后生存率的指標以指導臨床治療是改善預后的關鍵。近年來大量研究顯示[5]，腫瘤相關炎癥可促進腫瘤的發生及發展，部分炎癥標志物，如血小板、中性粒細胞、C反應蛋白等對腫瘤預后有重要積極意義。白蛋白與球蛋白作為血清蛋白的主要成分，參與炎癥反應的發生及發展。既往有研究表明白蛋白及球蛋白比值(albumin/globulin ratio，AGR)變化對結腸癌、胃癌及非轉移性腎透明細胞癌等多種癌癥患者的預后判斷有積極意義[6-7]，故本研究探討分析AGR對膀胱癌患者術后生存情況的預測作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析鄭州大學附屬鄭州中心醫院2010年3月至2013年5月收治的120例膀胱癌患者臨床資料，納入標準：①均為首次確診，并自愿接受手術治療；②術后經病理證實為膀胱癌；③入院前未接受過放療、化療等任何抗腫瘤治療；④術前未曾使用免疫抑制劑；⑤自愿入組并簽署知情同意書者。排除標準：①患有血液性疾病者；②合并有其他慢性炎癥疾病或惡性腫瘤者；③有手術禁忌證及認知功能障礙者；④臨床病例資料不完整者。所有患者中男78例，女42例;年齡38～65歲，平均年齡(54.35±6.48)歲；病灶單發86例，多發34例；腫瘤直徑≥3 cm 57例，腫瘤直徑<3 cm 63例；腫瘤分級：高級別59例，低級別61例；腫瘤分期：T1-T2期81例，T3-T4期39例。本研究在實施前已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法收集患者血生化檢查資料，獲取患者術前1周內的血清白蛋白與血清球蛋白水平，計算血清AGR，AGR=血清白蛋白/(血清總蛋白-血清白蛋白)。審閱患者一般臨床病理資料，由病例首頁獲得患者性別、年齡等資料；由術前及術中膀胱鏡檢查獲取患者腫瘤數量、直徑；由術后病理診斷獲取患者腫瘤分級與分期，患者腫瘤分級與分期參考世界衛生組織(World Health Organization，WHO)2004分級法及美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期法(第7版)進行評估[8-9]。

1.3 術后隨訪通過術后門診復查或電話隨訪收集患者查體、血尿常規、血生化檢查、影像學檢查、膀胱鏡檢查、生存情況及死亡時間等資料。術后2年內每3個月復查或隨訪1次，術后第3年開始每半年復查或隨訪1次。隨訪時間截止至2018年6月，隨訪期間獲取死亡者全部數據，術后死亡、術后死于非原發病者作為刪失數據；失去隨訪者，統計末次隨訪時間作為刪失數據。總生存時間即手術當天開始至終點事件發生當天(患者腫瘤相關死亡時間或末次有效隨訪時間)。

2 結 果

2.1 AGR最佳截斷值隨訪8～60個月，平均隨訪時間(20.47±4.25)個月，有48例(40.00%)患者發生至少一次腫瘤復發，20例(16.67%)患者死亡。根據ROC曲線圖(圖1)可得曲線下面積(areaunder the curve，AUC)為0.724、最佳截斷值為1.58，根據最佳截斷值將所有患者中AGR≥1.58的患者劃為高AGR組，共65例，占比為54.17%；AGR<1.58的患者劃為低AGR組，共55例，占比為45.83%。

圖1 AGR對患者預后價值評估的ROC曲線圖

2.2 高AGR組與低AGR組患者臨床病理特征比較兩組間性別、吸煙、飲酒、體質量、腫瘤直徑、腫瘤數量、腫瘤分級、腫瘤分期等相比差異無統計學意義(P>0.05)。低AGR組患者年齡≥60歲占比高于高AGR組(P<0.05，表1)。

表1 高AGR組與低AGR組患者臨床病理特征比較 [例(%)]

2.3 影響膀胱癌患者術后生存情況的單因素分析單因素分析顯示，性別、吸煙、飲酒、體質量與膀胱癌患者生存時間無關(P>0.05)，與年齡<60歲者相比，年齡≥60歲者生存時間更短，與腫瘤直徑<3 cm者相比，腫瘤直徑≥3 cm者生存時間更短，與腫瘤數量為單發者相比，多發者生存時間更短，與腫瘤分級為低級別者相比，高級別者生存時間更短，與腫瘤分期為T1-T2者相比，T3-T4者生存時間更短，與AGR值≥1.58者相比，AGR值<1.58者生存時間更短，差異均有統計學意義(P<0.05，表2)。高AGR組患者生存曲線與低AGR組患者生存曲線比較，差異均有統計學意義(P<0.05，圖2)。

圖2 高AGR組與低AGR組患者的生存曲線

表2 影響膀胱癌患者術后生存情況的單因素分析

2.4 影響膀胱癌患者術后生存情況的Cox多因素分析對年齡、腫瘤直徑、腫瘤數量、腫瘤分級、腫瘤分期及AGR值以前進法(Forrward：LR)進行Cox回歸多因素模型分析，結果顯示，腫瘤直徑、腫瘤分級、腫瘤分期及AGR值是影響膀胱癌患者術后生存情況的危險因素(P<0.05，表3)。

表3 影響膀胱癌患者術后生存情況的Cox多因素分析

3 討 論

膀胱癌是常見的一種泌尿系惡性腫瘤，多發于中老年男性人群，其發病原因尚未完全明確，部分學者認為可能與色氨酸和煙酸代謝異常、遺傳基因及化學致癌物有關[10-11]。目前對于膀胱癌患者多采取手術及膀胱灌注治療，雖有一定治療效果，但其術后極易復發，甚至進一步惡化。因此，可預測膀胱癌患者預后參考指標對指導臨床治療具有重要意義。對于癌癥的發生發展難以用單一影響因素進行解釋，可能是多種因素互相影響共同作用造成的。現今癌癥患者術前評估主要依據臨床分期，不同病理學分期的膀胱癌術后復發及進展的危險性不同，T1期膀胱癌患者術后復發及進展風險性高于Ta期患者，但其僅納入腫瘤生物學特性，卻忽視患者自身炎癥反應微環境[12-13]。

既往研究揭示慢性炎癥與癌癥之間的潛在關系，發現細胞中的炎性介質，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、清道夫受體1及過敏毒素等可以改變腫瘤微環境，促進腫瘤細胞增殖、惡變及轉移，從而促使癌癥發生[14]。另有研究表明慢性炎癥與多種癌癥患者生存時間密切相關[15]。研究顯示包括C反應蛋白、補體C3等在內的球蛋白在急性時相蛋白表達可上調炎癥級聯反應，加速炎癥進程，還可抑制免疫細胞活性，加速腫瘤生長[16]。白蛋白一方面與癌癥患者營養狀況有關，患者出現低蛋白血癥時意味著其營養不良，機體免疫力降低，防御能力減弱；另一方面腫瘤組織釋放的白細胞介素-4及白細胞介素-6等促炎因子可影響肝細胞合成白蛋白，導致白蛋白水平降低，促進腫瘤擴散及轉移。由此可見，AGR水平與腫瘤發生及發展密切相關。

LIANG等[17]研究中以AGR=1.35為臨界值，將患者分為低AGR組與高AGR組，Kaplan-Meier生存率分析顯示低AGR與高級別膠質瘤患者的低總生存率相關。ZHANG等[18]在研究中采用多變量Cox回歸分析，發現胃癌患者中低AGR組總生存率及無進展生存率均較低，AGR可作為胃癌患者生存情況的獨立預后因素。本研究單因素分析結果顯示，年齡≥60歲者生存時間短于年齡<60歲者，腫瘤直徑≥3 cm者生存時間短于腫瘤直徑<3 cm者，腫瘤數量為多發者生存時間短于單發者，腫瘤分級為高級別者生存時間短于低級別者，腫瘤分期為T3-T4者生存時間短于T1-T2者，AGR值<1.58者生存時間短于AGR值≥1.58者；生存曲線分析結果顯示，高AGR組患者生存率高于低AGR組患者生存率，提示AGR值與膀胱癌患者的術后生存情況相關。原因可能在于，對于膀胱癌患者AGR值越低，其腫瘤直徑越大，患者無復發生存期越低。白蛋白作為一種炎性因子的主要成分，可預測癌癥患者的生存時間。球蛋白作為血清蛋白主要成分的一種，在慢性炎癥中具有重要意義，高水平的球蛋白可作為激活炎癥標志物[19]。AGR不受肝功能不全、壓力及體液變化等因素影響，可識別出白蛋白水平正常但可能預后不良患者，比單獨白蛋白或球蛋白更為準確的判斷患者預后，可作為臨床評估膀胱癌患者預后的重要標志物[20]。此外，Cox回歸多因素模型分析結果顯示，腫瘤直徑、腫瘤分級、腫瘤分期及AGR值是影響膀胱癌患者術后生存情況的危險因素，再次表明AGR值與膀胱癌患者預后密切相關。

綜上所述，AGR可作為預測膀胱癌患者術后生存情況的指標，對膀胱癌患者具有較好的預測預后價值。低AGR組較高AGR組術后生存率更低。此外，AGR檢測方便且價格低廉，可協助臨床醫生評估高危患者及時進行個體化治療。但本研究尚有不足之處，研究樣本量較小，只作單中心研究，下一步需進行多中心、大量樣本研究以證實AGR對膀胱癌患者預后的預測價值。