兒科住院患者與抗生素相關的不良藥物反應發生率及危險因素分析

張忠剛，王 洪，孫 敬

（青海省婦女兒童醫院急診科1，消化科2，青海 西寧 810007）

藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）是一個公共健康問題，尤其是在兒科人群中。研究表明[1]，ADR 是最常見的死亡原因之一，平均每7例住院患者中就有1例在住院期間患有ADR。由于兒童的生理過程不成熟以及缺乏藥物測試和適應癥，與成人相比更易受到ADR的影響。據報道[2]，在住院期間所有接觸藥物的兒童中，ADR的發生率約為16.8%。抗生素是所有年齡組住院患者最常使用的治療藥物之一，超過半數住院患者治療中會使用抗生素[3]。抗生素的使用與兒童ADR的高發病率有關，抗生素與錯誤報告、嚴重ADR 和疑似死亡密切相關[4-6]。因此，提高對抗生素相關ADR的因果關系、嚴重性和可避免性的認識，對兒科人群的安全性至關重要。本研究通過探究住院兒科患者中與抗生素相關的不良藥物反應發生率和危險因素，以提高對ADR的認識，降低發病率，提供更好的ADR 管理策略，從而提高兒童患者的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2020 年1 月在青海省婦女兒童醫院住院治療的1056例兒童患者為研究對象。納入標準：①住院時間≥48 h；②年齡為出生28 d～12 歲；③接受抗生素治療超過24 h。排除標準：①急診科兒童住院患者；②惡性腫瘤、嚴重心臟疾病、肝膽腎疾病等重大疾病的兒童患者；③臨床資料不充分以及研究期結束前仍未出院的患者。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準，所有患兒家屬已簽署臨床研究知情同意書。

1.2 ADR 診斷標準 國家藥物差錯報告和預防協調委員會將藥物不良事件（ADE）定義為與醫療干預或藥物劑量有關的傷害[7]。世界衛生組織將ADR 定義為“發生在通常用于預防、診斷或治療疾病的劑量下的一種有害的、非故意的對藥物的任何反應”[8]。參考以上兩種定義，本研究中將ADR的診斷標準定義為由于與藥物使用有關的干預而引起的有害和不愉快的反應，其識別可預測未來給藥的風險，以確保預防和特定治療以及確定變化劑量或停止治療。

1.3 方法

1.3.1 基本信息收集 在醫院系統的電子病歷記錄中獲得患者的基本信息，如年齡、性別、出生日期、診斷報告、過敏史、不良反應史、既往用藥史、住院天數等相關臨床數據。

1.3.2 用藥記錄與隨訪 使用醫生的病歷記錄、醫囑、患者的用藥記錄（劑量、劑型、處方抗生素的頻率和持續時間）、護士記錄、相關實驗室報告對患者進行監測。每24 h 更新一次給藥信息及其臨床進展。詳細記錄患者可疑的ADR 以及與ADR 相關的可能因素。當停止使用抗生素，患者不再出現癥狀或體征，或出院、轉院或死亡時，隨訪結束。

1.3.3 藥物不良反應評估 根據不良反應術語（WHO-ART）對不良反應進行編碼[9]，不良反應的總發生率=至少有一種“可能”或“確定”不良反應的兒童人數/兒童總人數×100%。根據解剖治療化學（ATC）分類系統對可疑藥物進行分類[10]，根據國際疾病分類第10 版（ICD-10）對診斷進行編碼[11]。使用利物浦藥物不良反應可避免性評估工具（LCAT）評估因果關系[12]。使用利物浦藥物不良反應可避免性評估工具（LAAT）評估ADR的可避免性[13]。ADR的嚴重程度采用改良的Hartwig 量表進行評估[14]。用藥錯誤分為三類：患者信息、醫囑信息和用藥錯誤（分為處方、轉錄、配藥、給藥、監測）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0 進行統計學分析，計數資料以[n（%）]表示，采用多因素Logistics 回歸分析評估ADR的獨立危險因素，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 最終納入359例，其中男193例，女166例，年齡＜2 歲居多，見表1。

表1 一般資料比較（n，%）

2.2 ADR 特征和可避免性評估“可能”和“確定”ADR的發生率為16.43%（59/359）。輕 度6例（10.17%），中度45例（76.27%），重 度8例（13.56%），無因ADR 死亡病例，見表2。

表2 ADR 特征和可避免性評估（n，%）

2.3 ADR的多因素Logistics 回歸分析 在調整各種因素之后，該研究發現年齡＜2 歲、過敏史/ADR 史、合并癥、抗生素使用種類≥3 種、住院時間≥5 d 為ADR的獨立危險因素，見表3。

表3 Logistic 回歸分析ADR的獨立危險因素[n（%）]

3 討論

在所有住院患者中，抗生素都是最常用的治療藥物之一，據估計超過一半的住院患者使用了抗生素[3]。據報道，過量使用抗生素會引起諸如抗生素耐藥性等問題，還會增加藥物治療差錯的風險，從而可能導致可預防性ADR[15]。因此，抗生素與ADR的因果關系評估有助于提供最佳護理，制定安全措施，預防復發和醫源性并發癥的風險。

有研究顯示[3]，19%的患者因抗生素相關的不良反應而去急診科就診。本研究結果顯示，ADR的發生率為16.43%，尤其抗生素錯誤處方（74.36%）是導致大多數不可避免ADR的原因，而處方錯誤和監測錯誤是導致可能避免ADE的主要原因。本研究結果還表明，與使用β-內酰胺和非β-內酰胺類抗生素有關的ADR 主要影響了患者的胃腸道（76.27%）和皮膚（23.73%），該結論與先前發表的研究相一致[16]。其主要原因可能是口服抗生素后腸道正常菌群受到抑制，這可能導致胃腸道中的致病性和非致病性菌群的定植，影響腸道粘膜完整性以及礦物質和維生素的代謝。隨訪的兒童中大多數ADR 表現為中度。通常在重度和中度情況下，醫生會采取干預措施，例如停止使用鋅、抗組胺和昂丹西瓊的違規藥物或臨床治療，以緩解癥狀。同時，由于隱性疾病可能導致多種藥物聯合使用，因此難以判別ADR 與單一抗生素治療劑量具有明確的因果關系。

通過Logistic 回歸分析，本研究認為ADR 與多個危險因素之間的顯著相關。這些因素主要包括年齡、合并癥、抗生素使用種類和住院時間。生理和藥理學差異可能導致不同年齡組的藥物反應不同，本研究顯示，年齡＜2 歲的患者ADR 發病高于年齡≥2的兒童，年齡＜2 歲是兒童抗生素相關ADR的危險因素。2 歲以下兒童住院人數較多、ADR 發生率較高，可能是由于生理系統不成熟、身體成分變化和特定年齡的生化過程等因素所致。研究還發現，合并癥（如糖尿病等）與ADR 有顯著關聯，因為這種代謝疾病可能會對腎功能產生負面影響，并導致藥物代謝不良，從而使患者更容易發生ADR。同時，ADR與患者暴露藥物數量之間存在顯著相關性，可能是由于藥物相互作用的風險與每個處方所開藥物的數量成正比，因此可能導致ADR的發展[17]。與有關研究結論一致[18]，大多數ADR 在住院時間較長的患者（≥5 d，63.00%）中可觀察到。單次住院的持續時間即住院時間，被認為是ADR的危險因素之一。患者每多住院一天，就會增加發生ADR的可能性。有研究表明[19]，當住院時間延長時，每天住院患者的ADR的發生率將增加6%。

本研究有一定的局限性：①在同一時間使用多種抗生素或在抗生素之間轉換（細菌耐藥性，或在整個療程治療后改變藥物）的效果尚未確定。②對患者出院后未進行隨訪，因此無法確定ADR 對器官系統（如肝臟和腎臟）的長期影響及其危險因素。③本研究無法闡明ADR 與抗生素之間明確的因果關系。未來的縱向前瞻性研究可解決這些方面。

綜上所述，本研究中β-內酰胺類藥物是最常用的抗生素，與抗生素相關的ADR 主要涉及頭孢曲松、阿奇霉素和青霉素，主要影響了患者的胃腸道和皮膚，多數ADR的嚴重程度為輕度和中度。此外，年齡＜2 歲、過敏史/ADR 史、合并癥、抗生素使用種類≥3 種、住院時間≥5 d 為ADR的危險因素。監測兒童抗生素相關ADR的研究對于確保對該人群的安全有效治療是必要的。