氯吡格雷藥代動力學特點及其在心血管疾病中的臨床應用

張瑩瑩，郭緒昆，劉 寅

（天津市胸科醫院心內科/天津市心血管病研究所，天津 300222）

冠心病（coronary heart disease）是因冠狀動脈粥樣硬化造成心臟供血動脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和器質性改變的疾病，其并發癥多，病死率高。抗血小板治療是缺血性心血管疾病治療的基石，阿司匹林聯合血小板P2Y12受體拮抗劑的雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）在心血管疾病的抗栓治療中發揮了非常重要的作用，尤其是對高危患者如急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）和接受冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者。目前臨床常用的口服P2Y12受體拮抗劑有三種，分別是氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。氯吡格雷是全球范圍內應用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，與替格瑞洛和普拉格雷相比，其優勢是費用低、出血并發癥少，因此更容易為廣大醫師和患者接受。然而，有研究報道[1]，氯吡格雷應用效果存在個體差異。與氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistence，CR）相關的血小板高反應（high on-treatment platelet reactivity，HPR）的患者PCI術后支架內血栓的風險性增加[2]，而血小板低反應（low on-treatment platelet reactivity，LPR）的患者出血并發癥增加[3]。藥代動力學的差異對藥物療效的影響逐漸受到重視，因藥物代謝過程中關鍵酶的基因多態性造成患者對抗血小板藥物無反應也逐漸被發現[4]，如肝臟細胞色素P450（cytochrome，CYP）2C19 為氯吡格雷藥物代謝的限速酶，CYP2C19 等位基因功能缺失（loss-of-function，LOF）造成氯吡格雷在肝臟代謝時活性成分轉化減少，抗血小板作用相應降低，最終增加了血栓事件的發生率[5，6]。本文從P2Y12受體拮抗劑的藥代動力學特點及在臨床實踐中的應用情況進行綜述。

1 三種常見P2Y12 受體拮抗劑的藥代動力學特點

1.1 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代噻吩吡啶類藥物，其安全性較好，已取代了第一代噻吩吡啶類藥物塞氯匹啶。氯吡格雷是一種非活性的前體藥物，經過肝臟CYP 酶系統的兩步生物轉化才能成為活性代謝產物，其中85%的前體藥物在腸道吸收過程中失活，僅有15%的前體藥物能成功激活為活性成分。激活的氯吡格雷結合于血小板表面P2Y12受體，阻斷了二磷酸腺苷（ADP）與P2Y12受體的結合，起到抗血小板作用。這種結合是不可逆的，因此，氯吡格雷停藥后，血小板功能并不能立即恢復。氯吡格雷的抗血小板作用已經得到臨床實踐的證實，針對冠心病高危患者的研究中發現[7]，阿司匹林聯合氯吡格雷的治療方案能降低短期和長期缺血事件及血栓并發癥。因此，阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療方案已經成為ACS 和PCI術后患者的標準治療方案。然而，隨著氯吡格雷的廣泛應用，氯吡格雷抵抗現象也不斷被報道，越來越多的研究顯示患者對氯吡格雷的反應存在個體差異[8，9]。氯吡格雷藥代動力學的特點造成該藥用藥的局限性，但目前仍是使用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，對大多數患者耐受性良好。

1.2 普拉格雷 作為第三代噻吩砒啶類藥物，普拉格雷和氯吡格雷一樣是前體藥物，其同樣需要肝臟代謝轉化所激活，與P2Y12受體也是不可逆結合。與氯吡格雷不同的是，普拉格雷在腸道幾乎全部吸收，被水解為硫代內酯，硫代內酯在肝臟經一步轉化即可激活，主要轉化的肝臟酶系為CYP3A 和CYP2B6，僅有很少的一部分通過CYP2C19 和CYP2C9。因此，與氯吡格雷相比，普拉格雷的吸收和轉化更為有效，個體差異小，口服吸收后起效快，抗血小板作效果更加穩定[10]。研究表明[11]，高危ACS 患者PCI 治療后應用普拉格雷后具有更強的抗栓作用，可進一步降低缺血事件的發生率。但與此同時，出血事件也相應增加[12]。有研究報道[13]，對于低體重（≤60 kg）和高齡（≥75 歲）患者，應用普拉格雷治療后出血風險高，建議調整劑量應用。總之，普拉格雷的臨床應用受到一定限制。

1.3 替格瑞洛 替格瑞洛是第一個可逆結合于血小板P2Y12受體的環戊基三唑嘧啶。經腸道吸后，替格瑞洛可以原型直接結合于血小板P2Y12受體發揮作用，而不需要肝臟代謝激活，而20%～30%的藥物可以通過肝臟酶系代謝，代謝產物仍是有活性的藥物，與前體藥物作用類似，可與P2Y12受體可逆結合，代謝的酶主要是CYP3A4 和XYP3A5。由于藥代動力學的特點，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速，效果更穩定，個體差異小。另外，由于其可逆結合的特點，也使得患者停藥后，血小板活性能很快恢復。早期研究報道[14]，替格瑞洛在ACS 患者中能進一步降低缺血事件的發生率。但近期研究報道替格瑞洛可增加出血風險[15]，而且缺血事件發生的風險比與氯吡格雷類似[16]。因此，替格瑞洛的應用爭議較多。

2 影響氯吡格雷藥代動力學的遺傳決定因素

2.1 CYP2C19 基因多態性的影響 大量藥物（如氯吡格雷、苯二氮平類藥物、抗抑郁藥、伏立康唑和一些質子泵抑制劑）是由肝臟中的CYP2C19 酶系統代謝的。與許多其他超家族成員一樣，編碼CYP2C19 酶的基因具有高度多態性。基于包括全基因組關聯研究（GWAS）在內的眾多研究，CYP2C19 基因被認為是氯吡格雷反應中個體間變異最重要的遺傳決定因素。它位于10 號染色體（10q24.1-q24.3）上，已鑒定出30 多個等位基因[17]，其中CYP2C19*1 等位基因最為普遍，是一種正常的活性等位基因，即野生型。CYP2C19*2～*8 等位基因為LOF 等位基因，即突變型，其中CYP2C19*2 是最常見的LOF 等位基因[17]。CYP2C19 LOF 等位基因的頻率存在明顯的民族和種族差異。在東亞人群中，CYP2C19*2 和CYP2C19*3的頻率遠高于歐洲和非洲血統人群[18]。據報道[19]，CYP2C19*2的等位基因頻率在白種人和非洲人中約為15%，在亞洲人中為25%～35%。CYP2C19*3～*8 等位基因在歐洲和非洲血統人群中頻率較低（＜1%）。CYP2C19*3 等位基因在東亞人群中較為常見，研究發現[20，21]，其對氯吡格雷反應的影響似乎大于CYP2C19*2 等位基因。CYP2C19*17 等位基因源于基因啟動子區域的遺傳變異，該基因的轉錄率較高，有助于增強酶活性，因此被稱為功能增強（GOF）等位基因[22]。非洲和歐洲血統人群中CYP2C19*17 等位基因的存在顯著高于亞洲人群[18]。根據CYP2C19 基因型的分布可以將個體劃分為超速代謝型（UMs）、快速代謝型（RMs）、正常代謝型（NMs）、中間代謝型（IMs）、不良代謝型（PMs）[19]。PMs有2 個LOF 等位基因，而IM 有一個LOF 等位基因。*1/*1、*1/*17 和*17/*17 基因型分別代表NM、RM 和UM 表型。據報道[19]，在非洲和歐洲血統人群中PM 表型的發病率為2%～4%，而在東亞人群中發病率為10%～20%。

2.2 其他代謝酶類的影響 除了關鍵酶CYP2C19，還有其他代謝過程中相關的酶類也對藥物的代謝有一定的影響，包括ABCB1、羧酸酯酶1（CES1）、對氧合酶1（PON1）、CYP2C9、CYP3A4、P2Y12 和P1A 基因，也被認為與氯吡格雷抵抗和不良臨床預后相關[23]。但有研究顯示[24]，盡管預測氯吡格雷反應的其他基因非常多，但只有CYP2C19 與氯吡格雷反應的變化率顯著相關，其他基因對其影響較小。

3 氯吡格雷臨床治療策略分析

3.1 標準劑量氯吡格雷治療 由于現行指南并未考慮到氯吡格雷代謝的個體差異，臨床通用的是100 mg阿司匹林+75 mg 氯吡格雷的標準治療方案。有研究發現[25]，即使攜帶一個CYP2C19 LOF 等位基因也會導致不良的預后，尤其是支架血栓形成。另有研究結果顯示[26]，攜帶1 個或更多CYP2C19 等位基因與氯吡格雷反應性降低之間存在顯著相關性。CYP2C19 LOF 等位基因已被證明在高危亞群（如PCI）或心肌梗死（MI）急性期具有重要意義，而在慢性穩定患者或有房顫等其他適應證患者中，其基因型差異與不良事件的關系并不顯著。Sorich MJ 等[27]研究根據使用氯吡格雷的適應證和種族進行分析，結果顯示CYP2C19 LOF 等位基因的存在僅在因PCI 適應證而使用氯吡格雷的患者中與不良結果相關；另外，在接受PCI 治療的白人患者中，這一關聯更為微弱，而在亞洲患者中，這一關聯更為強烈。

與CYP2C19 LOF 等位基因相反，攜帶CYP2C19 GOF（即*17）等位基因可以降低缺血性并發癥的發生率，但也可能存在更高的出血風險[28,29]。有研究顯示[30]，與非攜帶者相比，CYP2C19*17 GOF等位基因的存在對冠心病患者心血管事件的復發是有保護作用的；相應的，攜帶CYP2C19*17 等位基因的患者發生出血并發癥的風險增加。

3.2 氯吡格雷增量策略 在CYP2C19 LOF 等位基因存在的情況下，有研究[31]將氯吡格雷的劑量從75 mg增加到150 mg 甚至300 mg/d，通過血小板聚集實驗觀察血小板活性，為了獲得與標準75 mg/d 劑量相似的NM 個體抑制血小板聚集的劑量，CYP2C19*2純合子（PM）個體用藥劑量為300 mg/d，CYP2C19*2雜合子（IMs）用藥劑量為150 mg/d。因此，為了克服純合子CYP2C19 LOF 基因型的影響，給藥劑量至少是常規氯吡格雷劑量的4 倍[31]。在對穩定性心絞痛患者研究中發現[32]，CYP2C19*2 雜合子（IM）患者，其氯吡格雷的日給藥劑量增加至225 mg，才與非LOF 等位基因攜帶者的日劑量75 mg 達到相似的血小板反應性水平；且在LOF 等位基因純合子（PM）患者中，300 mg/d 劑量仍未能達到非LOF 等位基因攜帶者（NM）75 mg/d 劑量所能達到的血小板抑制水平。在攜帶CYP2C19 LOF 等位基因并進行PCI的患者中，雙劑量氯吡格雷治療(150 mg/d)與標準劑量方案75 mg/d 相比，其治療效果不顯著[33]。另有研究表明[34]，高劑量氯吡格雷治療并未降低PCI患者CYP2C19*2 攜帶者的HPR 率。

3.3 換用其他P2Y12受體拮抗劑 與氯吡格雷相比，替格瑞絡和普拉格雷具有更穩定的藥代動力學，抗血小板作用更強，這種優勢可為ACS 患者提供更好的臨床預后[35-37]。CYP2C19 LOF 等位基因的存在對普拉格雷和替格瑞洛的藥代動力學無明顯影響。So DY 等[38]對CYP2C19 LOT 等位基因攜帶者隨機應用氯吡格雷增量策略或換用普拉格雷，結果顯示普拉格雷能更好的對抗HPR。另有研究顯示[34]，半量替格瑞洛（45 mg Bid）即可達到大劑量氯吡格雷的治療效果（150 mg Qd）。普拉格雷和替格瑞洛被認為具有相似的藥代動力學效力[39]，目前尚不清楚其在CYP2C19 LOF 等位基因攜帶者中是否存在差異作用。總之，新型抗血小板藥物在CYP2C19 LOF 等位基因攜帶患者中的臨床療效可能優于氯吡格雷。

4 總結

阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑的DAPT 治療方案為PCI術后患者的標準治療方案，能預防血栓并發癥。氯吡格雷是目前應用最廣泛的P2Y12受體抑制劑，盡管其臨床治療療效理想，但大量研究表明多數患者因為個體差異影響了氯吡格雷誘導的抗血小板作用，從而增加了血栓并發癥的風險。CYP2C19 LOF 等位基因與HPR 相關，并增加血栓事件發生率，而新型血小板P2Y12受體抑制（普拉格雷、替格瑞洛）不受這些基因型的影響。目前研究數據顯示，使用基因測試指導臨床決策的個性化抗血小板治療方法具有更好的療效，然而尚需要規模隨機試驗的結果支持，而臨床中簡便可行、快捷的基因檢測技術仍有待完善和普及。