漸進式缺血后適應對PPCI術后冠狀動脈微循環功能影響的研究

莫雁飛，王 灃，劉 磊，吳冰穎，王俊鋒，許浩軍，于宗良

（1.南京市浦口區中醫院/南京市中醫院浦口分院心血管內科，江蘇 南京 210029；2.江蘇大學附屬昆山醫院/昆山市第一人民醫院心血管內科，江蘇 昆山 215300）

直接經皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）通過機械手段快速恢復阻塞冠狀動脈的前向血流，是目前急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的最佳再灌注方案，但仍然有部分患者因心肌細胞缺血壞死、再灌注損傷等出現心力衰竭、心律失常及其他心血管不良事件。缺血時間、面積以及冠狀動脈微循環水平的再灌注是決定STEMI患者實際療效和遠期預后的關鍵因素之一[1]，更是發生不良心血管事件的獨立危險因素[2]。冠狀動脈微循環功能的保護在STMEI 患者的治療中非常重要，缺血后適應（ischemic postconditioning，IPostC）常被用在PPCI術中以減輕再灌注損傷保護心肌。當前關于術中實施IPostC的方案并無統一標準。本研究在Yetgin T 等[3]和Kim EK 等[4]的臨床研究基礎上，結合唐方明等[5]關于IPostC 對心肌微循環影響的研究，提出了漸進式IPostC 方案，旨在于探討漸進式IPostC 對PPCI術后冠狀動脈微循環功能的影響及心臟保護作用，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有入選患者均于2017 年12 月-2020 年6 月在江蘇大學附屬昆山醫院/江蘇省昆山市第一人民醫院心內科及南京市中醫院浦口分院/浦口區中醫院心內科住院。本研究經醫院倫理委員會批準，患者愿意參加本研究并簽署知情同意書。共82例，納入65例，排除17例。采用隨機數字表法分為三組，各組性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、血細胞分析、生化指標、CK-MB、術前血壓、心功能等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1；三組術中IRA 分布、病變血管數量、植入支架數量比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表2。

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

表2 三組術中資料比較[n（%）]

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡18～80 歲，均符合2015 年5 月STEMI 診療指南的診斷標準[6]；②發病至行急診冠狀動脈造影（coronary arteriongraphy，CAG）時間＜12 h，梗死相關動脈（infarction related artery，IRA）完全閉塞、遠端區域無側支循環逆灌注者。排除標準：①非ST 段抬型急性心肌梗死；②術前使用纖溶藥物者；③有陳舊性心肌梗死、PCI 史、冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）史者；④發病前48 h 有心絞痛發作者；⑤累及左主干的病變、分叉病變、IRA 血栓負荷重及病變解剖結構不適合接受經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）者；⑥心臟驟停、休克、室間隔穿孔、梗死區域累及二尖瓣導致瓣膜受損者。

1.3 方法

1.3.1 介入治療 STEMI 診斷明確后即予替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20171077，規格：90 mg/片）180 mg 或氯吡格雷（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542，規格：75 mg/片）300 mg+阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格：100 mg/片）300 mg。術中采用肝素鈉（上海第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022052，規格：12500 U/支）70～100 U/kg 抗凝。術后藥物治療按照2015 年STEMI 診斷和治療指南執行[5]。手術操作流程根據經皮冠狀動脈介入治療指南[7]的推薦，常規選擇右側橈動脈路徑，必要時更改為肱動脈及股動脈路徑。以6F Judkins left、Judkins right 造影導管行左、右冠狀動脈造影并結合術前心電圖確定IRA，再行PPCI術，合并多支血管病變者原則上只對IRA 實施PCI。術中具體介入器械：指引導管、導引導絲、球囊、支架等由術者根據冠狀動脈開口方向、病變特點選擇。IPostC組：用球囊開通血管后1 min 內，再使用球囊在靶病變上游2 mm低壓（304～405 kPa）擴張中斷病變血管供血1 min，然后回抽球囊灌注1 min，完成3 個循環后持續灌注并實施PCI。漸進式IPostC組：3 次球囊擴張/回抽時間分別為：1 min/1 min、30 s/30 s、15 s/15 s，通過逐漸減短時間來實施IPostC，其余介入操作均與標準IPostC組相同。常規組：病變血管開通后持續灌注供血5 min，之后再進行介入操作。

1.3.2 再灌注成功后評價 ①計算梗死相關導聯ST段回落幅度總和百分比（Sum-STR）；②應用TIMI 血流分級評價冠狀動脈血流速度；③應用TIMI 心肌灌注幀數[8]（TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC）評價冠脈微循環狀況；④心肌酶變化：術后48 h 內，每8 h 采靜脈血1 次，測定CK-MB，計算各組CK-MB 峰值；⑤心臟功能評價：術后7 天及3 個月分別給予超聲心動圖檢查。測量左室舒張末期內徑（LVEDD）及測算左心室射血分數（LVEF）；⑥在術后至出院3 個月期間內采用門診復診、微信、電話隨訪等方式統計各組患者的主要心血管不良事件（MACEs）發生數量，包括再發心肌梗死、心力衰竭、再次PCI 或者冠狀動脈旁路移植、惡性心律失常、心源性死亡及大出血。

1.4 觀察指標 比較三組術后Sum-STR、冠脈TIMI血流及微循環功能，不同時間LVEED、LVEF 及術后CK-MB 峰值及主要不良心血管事件發生情況。

1.5 微循環評價標準 ①PPCI 成功2 min 后行CAG記錄：TIMI 血流分級及計算TMPFC，TMPFC＜90 幀定義心肌水平正常再灌注，冠狀動脈微循環功能正常；TMPFC≥90 幀定義存在冠狀動脈微循環功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）[9]；②術后1 h 計算抬高的Sum-STR，將術后1 h Sum-STR＞50%定義為心肌層面成功再灌注。

1.6 統計學分析 本研究采SPSS 17.0 統計軟件進行數據處理，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組術后Sum-STR、冠脈TIMI 血流及微循環功能比較 IPostC組和漸進IPostC組Sum-STR、TIMI 0～1 級血流發生率、TIMI 3 級血流比率、TMPFC 值優于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）；漸進式IPostC組優于IPostC組；三組TIMI 2 級血流比率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組術后Sum-STR、冠脈TIMI 血流及微循環功能比較[，n（%）]

表3 三組術后Sum-STR、冠脈TIMI 血流及微循環功能比較[，n（%）]

注：與常規組比較，*P＜0.05

2.2 三組不同時間LVEDD、LVEF 及術后CK-MB 峰值比較 IPostC組和漸進IPostC組術后7 天三組LVEF、LVEDD 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后3 個月IPostC組和漸進IPostC組LVEF 均高于常規組（P＜0.05），其中漸進式IPostC組LVEF 提高更為明顯；IPostC組和漸進IPostC組CK-MB 峰值明顯較常規組低（P＜0.05），見表4。

表4 三組不同時間LVEED、LVEF 及術后CK-MB 峰值比較（）

表4 三組不同時間LVEED、LVEF 及術后CK-MB 峰值比較（）

注：與常規組比較，*P＜0.05；IPostC組間比較，#P＜0.05

2.3 三組主要不良心血管事件發生情況比較 IPostC組及常規組在院期間有惡性心律失常發作，各組術后在院期間均有患者發作心力衰竭，常規組術中死亡1例。IPostC組和漸進IPostC組各有1例患者術后1 個月內猝死；隨訪至3 個月，漸進IPostC組MACEs 發生率最低，總死亡率4.61%（3/65），各組均無大出血事件發生，見表5。

表5 三組主要不良心血管事件發生情況比較（n，%）

3 討論

缺血心肌再灌注損傷的預防一直是臨床診療難點，2003 年Zhao ZQ 等[10]的研究表明IPostC 能減輕心梗后狗模型缺血再灌注損傷；2005 年Staat P 等[11]則首次將IPostC 應用于PPCI術中，同樣發現IPostC術式可減少心梗患者再灌注心肌的梗死面積，但能使患者最大獲益的IPostC 操作模式至今仍不確切。

CMD 代表STEMI 中一種特殊的病理生理狀態，常發生于IRA 再通后。CMD的發生主要與以下因素有關：①微血管栓塞（MVO）；②缺血損傷；③再灌注損傷；④冠狀動脈微循環個體對損傷的敏感性[12，13]。缺血及MVO 是啟動微循環障礙的第一步，MVO 會促進組織縮血管物質及凝血物質釋放[14]，造成心肌細胞及間質水腫，壓迫小動脈及毛細血管進一步加重CMD，并陷入惡性循環[15]。再灌注對于STEMI 患者來說在挽救心肌的同時還會誘發心肌再灌注損傷。多項研究證實PPCI術中進行IPostC 操作可以減輕再灌注損傷[16-19]，有效提高冠脈TIMI 血流分級、減少無復流、改善微循環功能[20，21]。研究發現[22]，IPostC 可減輕缺血再灌注損傷，降低造影劑腎損害發生率，減少1 年的MACEs 發生。IPostC的保護效果有3 個要素：①IRA 開通后至IPostC 開始的時間；②IPostC 過程中每次球囊阻斷/恢復的時長；③循環次數也會產生影響[23]。部分研究發現臨床應用IPostC的結果尚不理想，最終臨床結論也不一致[24，25]，主要與不同的IPostC操作方法有關。IPostC 需在線粒體通透性轉換孔開放的時間窗內實施才能顯示效果，有研究表明在IRA開通1 min 內實施IPostC 才能起到心肌保護作用[23]。

本項研究初步驗證了在PPCI術中實施IPostC操作對心臟保護作用的有效性及在靶病變上游進行IPostC 操作的安全性。結果顯示IPostC組和漸進IPostC組Sum-STR、TIMI 0～1 級血流發生率、TIMI3級血流比率、TMPFC 值優于常規灌注組，差異有統計學意義（P＜0.05），漸進式IPostC組優于IPostC組；三組TIMI 2 級血流比率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明改良的漸進式IPostC 能更大程度的改善術后TIMI 血流、保護冠狀動脈微循環、減少CMD的發生。TMPFC 作為判定微循環功能的一種有效手段，與心血管磁共振（CMR）具備有良好的相關性[26]，本研究中漸進式IPostC組的TMPFC 幀數最低。CK-MB峰值高低可反應心肌梗死面積的大小，是STEMI 患者PPCI術后1 年死亡率獨立預測因子[27]。本研究中IPostC組和漸進IPostC組CK-MB 峰值明顯較常規組低（P＜0.05），也證實IPostC 可以減少梗死面積。同時，本研究發現在術后3 個月IPostC組和漸進IPostC組LVEF 均高于常規組（P＜0.05），表明漸進式IPostC組LVEF 改善更為顯著。IPostC組及常規組在院期間有惡性心律失常發作，為室性心動過速予以電復律轉復。各組術后在院期間均有患者發作心力衰竭，常規組術中死亡1例，為嚴重無復流。IPostC組和漸進IPostC組各有1例患者術后1 月內猝死，可能原因為支架內血栓形成或惡性心律失常。隨訪至3 個月，漸進IPostC組MACEs 發生率最低，總死亡率4.61%（3/65），各組均無大出血事件發生，表明漸進式IPostC 未增加MACEs 發生率。

綜上所述，漸進式IPostC 能有效改善STEMI 患者心肌水平再灌注，減少CMD 發生，降低再灌注損傷及再灌注心律失常發生率，保護冠狀動脈微循環功能。本研究為在STEMI 患者PPCI術中實施漸進式IPostC 操作做出了有效的嘗試，或將為后續臨床研究提供方法學上的參考。但也存在以下局限性，如納入的樣本量較小、隨訪周期短、未采用微循環阻力指數評價微循環功能及CMR 判定梗死面積等，結論還有待進一步的大規模隨機對照臨床試驗去驗證。