內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量控制新途徑

伍美婷，江俊麟

(中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長沙 410078)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是由生物膜構(gòu)成的片狀囊腔和小管狀腔相互聯(lián)通而成。ER是參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、折疊，脂質(zhì)代謝及鈣儲存等的重要細(xì)胞器。某些應(yīng)激狀態(tài)，如氧化應(yīng)激、炎癥、缺氧、鈣代謝紊亂可導(dǎo)致蛋白質(zhì)未折疊或錯誤折疊，干擾ER穩(wěn)態(tài)，從而引發(fā)ER應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。在ERS早期，ER通過啟動未折疊蛋白反應(yīng)來減少蛋白質(zhì)翻譯、促進蛋白質(zhì)折疊及ER相關(guān)降解，緩解ER壓力。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生持續(xù)的ERS時，未折疊蛋白反應(yīng)將導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。自噬是指受損的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)通過溶酶體途徑降解，從而確保細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程。自噬最初被認(rèn)為是一個非選擇性的過程。新的研究發(fā)現(xiàn)自噬過程也具有選擇性，其通過受體蛋白靶向清除細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器及蛋白聚合物。作為一種新發(fā)現(xiàn)的選擇性自噬，ER自噬被報道在傳染性疾病、癌癥等病變中發(fā)揮重要作用。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

片狀ER主要分布在核周，向內(nèi)與外核膜連接；管狀ER通常形成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，分布于整個細(xì)胞中。根據(jù)形態(tài)，ER可分為粗面ER和滑面ER。粗面ER表面附著大量核糖體，是蛋白合成與加工的場所；滑面ER表面無核糖體附著，具有解毒、合成脂質(zhì)、糖原及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的功能[1]。多種病理性刺激均可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，降低ER內(nèi)蛋白質(zhì)折疊效率，并導(dǎo)致未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白在ER內(nèi)大量聚集，最終引起ERS。

ERS主要包括3種反應(yīng)形式：未折疊蛋白反應(yīng)(unfold protein response，UPR)、ER超負(fù)荷反應(yīng)(endoplasmic reticulum-overload response，EOR)和固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)，前兩者是由蛋白質(zhì)錯誤折疊導(dǎo)致，后者是ER中膽固醇損耗所致。

UPR是研究最為廣泛的信號通路之一，早期ERS通過激活UPR，維持ER穩(wěn)態(tài)并恢復(fù)細(xì)胞功能。UPR通過調(diào)節(jié)下游感受器蛋白肌醇需求因子(inositol-requiring enzyme，IRE1)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)、類蛋白激酶ER激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)啟動適應(yīng)性反應(yīng)，降低mRNA濃度，減少蛋白質(zhì)翻譯，誘導(dǎo)泛素-蛋白酶體依賴的ER相關(guān)降解(ER-associated degeneration，ERAD)及提升分子伴侶(GRP78、GRP94)表達，參與折疊和穩(wěn)定ER腔內(nèi)蛋白，恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)，最終緩解細(xì)胞壓力[2]。當(dāng)ERS持續(xù)高水平存在，UPR將會導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

EOR是指正確折疊的蛋白質(zhì)在ER上過度聚集，激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)所致。研究顯示，ER膜蛋白聚集損傷了Ca2+-ATP酶的功能并提高脂質(zhì)雙分子層對Ca2+的通透性，從而導(dǎo)致大量Ca2+從ER釋放，誘導(dǎo)大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生，后者可誘導(dǎo)NF-κB活化。UPR也可導(dǎo)致EOR。正常情況下，NF-κB與NF-κB抑制蛋白I-κB相互結(jié)合形成復(fù)合物位于細(xì)胞質(zhì)，抑制NF-κB易位和活化。UPR下游信號中的IRE1α通路可通過降解I-κB，引起NF-κB核易位并使其激活；另一條PERK通路則通過減少I-κB翻譯而激活NF-κB[3]。

固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)是由膽固醇缺乏引起。當(dāng)發(fā)生ERS時，ER合成的膽固醇耗竭，激活ER膜上的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)和SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage activating protein，SCAP)，使其形成復(fù)合物并由ER轉(zhuǎn)移至高爾基體。在高爾基體中SREBP被酶解為活性因子進入細(xì)胞核，激活與脂質(zhì)合成有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，維持細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量[4]。ERS時間過長或強烈活化可引起級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬

自噬是細(xì)胞的重要保護機制，是通過消除不必要的蛋白質(zhì)或受損細(xì)胞器來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的分解代謝過程，常在營養(yǎng)缺乏或某些應(yīng)激下發(fā)生。在真核細(xì)胞中，自噬分為大自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。既往研究認(rèn)為，自噬通過降解細(xì)胞內(nèi)組分來維持細(xì)胞的能量代謝和存活，是一個高度保守的非選擇性過程。新的研究表明，在酵母和真核生物細(xì)胞中存在選擇性自噬，目的在于降解某些特定底物，如受損的細(xì)胞器、蛋白聚集物和入侵的病原微生物等。根據(jù)細(xì)胞器的不同，可將選擇性自噬分為ER自噬、線粒體自噬、過氧化物酶體自噬及核糖體自噬等。2006年，Bernales等[5]首次在酵母中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的ERS和UPR可引起針對ER的選擇性自噬，形成只含ER的自噬小體，并將其命名為ER自噬(ER-phagy)。

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的產(chǎn)生ER-phagy是一條新的ER質(zhì)量控制途徑。正常情況下ER-phagy保持在一個較低水平以維持ER穩(wěn)態(tài)。當(dāng)機體受到刺激，如營養(yǎng)匱乏、病原體感染時，蛋白酶體途徑無法降解ER內(nèi)大量堆積的蛋白質(zhì)，ER-phagy則作為一個“補償”機制來恢復(fù)ER功能[6]。根據(jù)作用方式的不同，ER-phagy可分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)巨自噬(macro-ER-phagy)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微自噬(micro-ER-phagy)和小泡吞飲內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(vesicular delivery)。macro-ER-phagy大致可分為4個步驟：①ER上的自噬受體通過其LC3相互作用結(jié)構(gòu)域/Atg8相互作用結(jié)構(gòu)域/GABARAP相互作用結(jié)構(gòu)域與自噬雙層膜相互作用，形成碎片并從ER上脫離；②自噬雙層膜延伸將ER片段包裹成新的自噬小體；③自噬小體與溶酶體融合；④自噬小體被溶酶體酶降解(Fig 1)。ER微自噬是指溶酶體直接通過內(nèi)吞的形式，將ER包裹進入溶酶體腔內(nèi)降解的過程。小泡吞飲介導(dǎo)的ER自噬是指未折疊蛋白聚集物形成小泡從ER上脫落，進一步被溶酶體捕獲并降解。目前，ER巨自噬是報道最為廣泛的一類ER-phagy。

Fig 1 Macro-ER-phagy process

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的作用作為一條新發(fā)現(xiàn)的ER質(zhì)量控制途徑，ER-phagy具有雙重作用：一是在持續(xù)的ERS過程中，ER-phagy有利于隔離無法發(fā)揮正常功能的ER或是大量不能通過其他方式處理的錯誤折疊蛋白；二是在ERS減弱時，ER-phagy可減少膨脹的ER，使之形態(tài)恢復(fù)正常。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體ER-phagy是由ER上的自噬受體介導(dǎo)的。研究發(fā)現(xiàn)，在酵母中存在2種ER-phagy受體，分別是Atg39和Atg40。在哺乳動物細(xì)胞ER膜上存在6種受體，分別是序列相似性家族134B(family with sequence similarity 134 member B，F(xiàn)AM134B)、漿膜蛋白3長剪切體(reticulon 3，RNT3L)、ATL3(atlastins 3)、分泌轉(zhuǎn)運蛋白62(secretory translocation protein，SEC62)、細(xì)胞周期進程基因1(cell-cycle progression gene 1，CCPG1)和睪丸表達基因264(testis expressed gene 264，TEX264)(Fig 2)。ER-phagy受體主要有兩個作用，一是識別需被降解的ER或ER腔內(nèi)的未折疊蛋白，二是通過Atg8相互作用結(jié)構(gòu)域(Atg8-interacting motif，AIM)或LC3相互作用結(jié)構(gòu)域(LC3-interacting region，LIR)與自噬相關(guān)蛋白Atg8/LC3/GABARAP結(jié)合介導(dǎo)自噬體形成。

Fig 2 ER-phagy related receptors

2.3.1酵母內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體 在酵母中，氮缺乏和雷帕霉素誘導(dǎo)的ER-phagy是由ER自噬受體Atg39和Atg40介導(dǎo)。作為Atg8結(jié)合蛋白，Atg39和Atg40均包含一個AIM，促進其與自噬膜上的Atg8結(jié)合。Atg39屬單跨膜蛋白，定位于核周ER，主要參與核周ER的清除；Atg40包含一個與哺乳動物ER同源結(jié)構(gòu)域(reticulon-homology domain，RHD)類似的結(jié)構(gòu)，其對ER片段的脫落及ER膜的形態(tài)修復(fù)具有重要作用，主要參與皮層ER的清除[7]。由Atg39和Atg40介導(dǎo)的ER-phagy需Atg1、Atg8、 Atg11和Atg17的參與[7]。

2.3.2哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體

2.3.2.1 FAM134B FAM134B是首個發(fā)現(xiàn)的哺乳動物ER自噬受體，也是現(xiàn)今研究最為廣泛的ER自噬受體。最初，F(xiàn)AM134B被認(rèn)為是高爾基上的特定蛋白，主要參與感覺和自主神經(jīng)病變的發(fā)病[8]。隨后研究發(fā)現(xiàn)FAM134B包含一個RHD和LIR，其RHD能促進ER彎曲和片段形成，LIR能夠錨定自噬泡上LC3/GABARAP，因此FAM134B被認(rèn)為是一種ER自噬受體蛋白[9]。FAM134B可參與抵抗ERS，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究顯示，在FAM134B敲低的U2OS細(xì)胞、FAM134B敲除的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞或FAM134B下調(diào)的人胚腎293細(xì)胞，ER出現(xiàn)明顯擴增，而過表達FAM134B可使ER片段增多并促進溶酶體降解[8]。除降解ER片段外，F(xiàn)AM134B還參與維持蛋白穩(wěn)態(tài)。在人骨肉瘤細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，F(xiàn)AM134B可與ER膜上的鈣連蛋白結(jié)合，識別錯誤折疊的原膠原后，啟動ER-phagy將其清除[10]。

2.3.2.2 RTN3L RTN3是高度富集于管狀ER中的一種彎曲膜蛋白。RTN3含有RTN3L和RTN3S 2種剪切體，其中RTN3L為ER-phagy受體。RTN3L的N末端包含6個LIR，能夠與LC3/GABARAP結(jié)合。RTN3L以單體和多聚體形式存在。單體形式的RTN3L參與維持管狀ER的形態(tài)；RTN3L多聚體則促進含RTN1、RTN4、REEP5和RTN3的管狀ER彎曲變形，并通過LIR與LC3/GABARAP結(jié)合并包裹成自噬小體[11]。研究顯示，氨基酸過度消耗，可激活RTN3L，啟動ER-phagy。在RTN3-/-的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，饑餓介導(dǎo)的相關(guān)管狀ER蛋白的重塑受到影響。有趣的是，在RTN3-/-小鼠，ER并沒有出現(xiàn)功能缺陷[12]。因此，RTN3是否參與ER-phagy調(diào)控有待進一步研究。

2.3.2.3 ATL3 ATL3是具有ER跨膜結(jié)構(gòu)域的ER-phagy受體。與其他哺乳動物受體不同，ATL3的LIRs并不位于一個固有的無序區(qū)域，而是存在于一個胞質(zhì)內(nèi)的N端動態(tài)蛋白樣GTPase結(jié)構(gòu)域內(nèi)。ATL3含有2個非經(jīng)典的LIR即GABARAP相互作用模塊(GABARAP interacting motifs，GIMs)，其通過與GABARAP結(jié)合來促進ER-phagy，清除受損的管狀ER[13]。ATL3通常以二聚化的形式來調(diào)節(jié)ER出口位點的豐度。研究證實，在哺乳動物ATLs家族蛋白中，ATL1、ATL2、和ATL3具有高度的同源序列。在ATL2敲除的HCT116細(xì)胞中，重新表達上述任何一個ATLs cDNA都可恢復(fù)饑餓誘導(dǎo)的ER-phagy。免疫共沉淀結(jié)果進一步顯示，ATL2與ATL3可通過GTP酶結(jié)構(gòu)域相互作用，提示ATL2可能與ATL3形成異源二聚體，介導(dǎo)ER-phagy[14]。此外，Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ATL3的Y192C和P338R突變可抑制ATL3與GABARAP結(jié)合，削弱ATL3介導(dǎo)的ER-phagy，并誘導(dǎo)I型遺傳性感覺和自主神經(jīng)病變(hereditary sensory and autonomic neuropathy type I，HSAN I)。

2.3.2.4 SEC62 SEC62是粗面ER轉(zhuǎn)運復(fù)合物SEC61/SEC62/SEC63中的一個跨膜蛋白，主要參與富含UPR上調(diào)相關(guān)分子伴侶和折疊酶(如鈣連蛋白、鈣網(wǎng)蛋白、ERp72和 ERp57等)的ER片段清除。當(dāng)UPR處于正常水平時，SEC63與LC3競爭性地結(jié)合SEC62，并與SEC61形成復(fù)合體，參與介導(dǎo)新合成的前體多肽轉(zhuǎn)運至ER[16]。與FAM134B等自噬受體介導(dǎo)的ER-phagy不同，SEC62介導(dǎo)恢復(fù)性ER自噬，即ERS被解除后，SEC62通過其C端的LIR介導(dǎo)恢復(fù)性ER-phagy，恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)。SEC62與癌癥如肺腺癌、前列腺癌等的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等癌細(xì)胞中，SEC62呈現(xiàn)高表達，進而增加其LIR與LC3/GABARAP結(jié)合的敏感性，促進受損ER清除，導(dǎo)致腫瘤對ERS耐受及腫瘤耐藥性增加[17]。

2.3.2.5 CCPG1 CCPG1是非經(jīng)典的ER自噬受體。CCPG1主要分布在核周ER，是唯一一個N端同時含有1個LIR和2個FIP200互作結(jié)構(gòu)域(FIP200-interatcting regions，F(xiàn)IRs)的ER-phagy受體。FIRs與酵母ER自噬受體Atg39上的Atg11結(jié)合模塊有較高的相似性，CCPG1可能通過其N端的FIR與FIP200作用結(jié)合，招募ULK1復(fù)合物，加強細(xì)胞對自噬信號的募集[18]。ERS發(fā)生時，激活的CCPG1通過C端與受損的ER及腔內(nèi)聚集的蛋白連接，使CCPG1其從ER上脫離，促進其被新生成的自噬小泡包裹。在小鼠胰腺，由CCPG1介導(dǎo)的ER-phagy能夠減少ER腔內(nèi)蛋白聚集和UPR，維持胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)，而CCPG1缺失可導(dǎo)致ER中大量酶原蛋白堆積，促進細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致胰腺炎[19]。

2.3.2.6 TEX264 TEX264是含有單跨膜結(jié)構(gòu)的ER-phagy受體蛋白，在其C末端含有1個LIR和由113個氨基酸構(gòu)成的動態(tài)固有無序區(qū)域(intrinsically disordered region，IDR)，后者環(huán)繞LIR，可避免LIR受空間位阻的影響，有利于LIR與自噬膜的連接。饑餓條件下，細(xì)胞內(nèi)大部分ER-phagy是由TEX264介導(dǎo)[20]。相比于上述5個ER-phagy受體，TEX264在多個器官中呈高表達，且廣泛分布于ER膜上。此外，TEX264與LC3/GABARAP家族蛋白結(jié)合效率更高且更牢固，其原因可能是由于TEX264主要表達于ER三口連接處，而自噬體膜正是在ER三口連接處形成。研究顯示，在Hela細(xì)胞，分別敲除6種不同的ER-phagy受體(FAM134B、RNT3L、ATL3、SEC62、CCPG1和TEX264)，當(dāng)敲除TEX264時，對ER-phagy影響最明顯，而同時敲除TEX264、FAM134B和CCPG1將進一步損害ER-phagy，提示TEX264可能是介導(dǎo)ER-phagy的主要受體[21]。

2.3.2.7 其他 除上述ER膜上的ER-phagy受體外，研究發(fā)現(xiàn)p62、胞質(zhì)蛋白CALCOCO1及胞質(zhì)C53也可能參與介導(dǎo)ER-phagy。在TCPOBOP處理的小鼠，p62可將LC3-Ⅱ陽性的自噬體招募到泛素-p62修飾的ER，啟動ER-phagy，介導(dǎo)肝臟受損ER的清除。與野生型小鼠相比，敲除p62敲除后，小鼠肝臟ER出現(xiàn)膨脹和體積增大[22]。在饑餓誘導(dǎo)的ERS中，胞質(zhì)蛋白CALCOCO1可作為可溶形ER-phagy自噬受體，其通過FFAT樣結(jié)構(gòu)域與管狀ER蛋白VAPA/B作用，并通過其UIR或者LIR相互作用結(jié)構(gòu)域與Atg8家族蛋白相互作用，介導(dǎo)管狀ER-phagy發(fā)生[23]。在共翻譯蛋白轉(zhuǎn)運過程中核糖體發(fā)生停滯時，胞質(zhì)蛋白C53可通過感受ER蛋白質(zhì)毒性，與ER相關(guān)泛素折疊修飾連接酶UFL1及ER膜受體DDRGK1形成復(fù)合物，后者被ER上滯留的核糖體激活，并暴露C53上的非典型ATG8相互作用元件使其與ATG8相互作用招募自噬小體，導(dǎo)致特異性ER蛋白的降解[24]。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與疾病

ER-phagy是參與調(diào)控ER功能的主要方式之一，能有效清除細(xì)胞內(nèi)受損的ER和錯誤的蛋白聚集體，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究顯示，在一些傳染性疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等疾病中，ER-phagy水平會發(fā)生改變，過度激活或抑制ER-phagy可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)受損ER和錯誤蛋白聚集體清除障礙，使機體病變加劇。

在病毒和細(xì)菌的感染周期中，ER-phagy被認(rèn)為是宿主細(xì)胞的重要防御機制，能夠清除ER中的細(xì)菌或病毒。Chiremel等[25]發(fā)現(xiàn)，ER-phagy可抑制埃博拉病毒在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的復(fù)制，而敲除FAM134B后病毒的復(fù)制能力明顯增強，表現(xiàn)為VP40蛋白和核蛋白表達的增加。另一ER-phagy受體RTN3通過與丙型肝炎病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白NS4B的AH2結(jié)構(gòu)域競爭性結(jié)合，抑制AH2自身寡聚化，抑制病毒復(fù)制[26]。病毒也可通過某些機制逃避宿主的ER-phagy。例如，丙型肝炎病毒蛋白酶NS3可通過破壞FAM134B的RHD結(jié)構(gòu)域，削弱FAM134B介導(dǎo)的ER-phagy[27]。提示ER-phagy可能成為治療傳染性疾病的新靶點。

近期研究發(fā)現(xiàn)，ER-phagy受體FAM134B、SEC62參與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展。在食管鱗狀細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌中，F(xiàn)AM134B作為促癌因子，通過激活A(yù)kt來促進細(xì)胞增殖和遷移；而在結(jié)腸癌和乳腺癌中，F(xiàn)AM134B則發(fā)揮抑癌作用[28]。SEC62在多種癌細(xì)胞如前列腺癌、甲狀腺癌細(xì)胞中呈高表達，通過啟動ER-phagy緩解ERS引起的細(xì)胞損傷，進而促進癌細(xì)胞生長[17]。

C型尼曼皮克病是一種神經(jīng)退行性病變，主要是由編碼NPC1的基因(1061位點異亮氨酸-蘇氨酸)突變引起，該突變可影響跨膜糖蛋白折疊，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)未酯化膽固醇堆積。研究發(fā)現(xiàn)，低表達FAM134B可增加突變型NPC1蛋白含量，而過表達FAM134B可啟動ER-phagy，減少突變型NPC1蛋白聚集，抑制細(xì)胞內(nèi)未酯化膽固醇堆積[29]，提示干預(yù)ER-phagy可能成為治療C型尼曼皮克病的新方法。

胰島素基因突變所導(dǎo)致的青少年糖尿病(mutant INS-gene-induced diabetes of youth，MIDY)是一種Akita胰島素原基因突變型糖尿病，主要是由Akita胰島素原基因突變致使胰島素原不能正確折疊，阻止正常胰島素原加工為成熟胰島素所引起。Cunningham等[30]發(fā)現(xiàn)敲除RTN3可增加突變型胰島素原聚集物的堆積，而過表達RTN3可通過激活ER-phagy，清除突變型胰島素原聚集物，恢復(fù)ER功能，促進胰島素產(chǎn)生，提示靶向ER-phagy可能成為治療MIDY的有效途徑。

4 小結(jié)

到目前為止，已發(fā)現(xiàn)多種不同類型的ER自噬受體，即Atg39、Atg40、FAM134B、RTN3L、ATL3、SEC62、CCPG1和TEX264，進一步豐富了人們對ER-phagy的認(rèn)識。ER-phagy是一把雙刃劍，適度的ER-phagy可降解錯誤/未折疊的蛋白質(zhì)及受損的ER，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；而過度激活的ER-phagy又能引起細(xì)胞死亡。因此，針對不同疾病模型，以ER-phagy受體為疾病治療靶點進行深入研究，闡明其調(diào)控過度激活/抑制的ER-phagy的具體機制，也有望為相關(guān)疾病的治療提供新思路。