先天性心臟病術后體外膜氧合支持的新生兒早期神經發育結果

于新迪，楊寅愉，沈 佳，張 蔚，董媛媛，王 偉

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）患兒術后存在不同程度的發育落后，約有25%的嬰幼兒、50%的新生兒會發生不同程度的中樞神經系統（nervous system，NS）損害；CHD類型越復雜，患兒的落后就越明顯［1］。對于CHD術后出現嚴重心衰的患兒來說，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）在挽救部分生命的同時也會造成一定的神經系統損害，嚴重影響新生兒術后的生存質量［2－3］，所以術后患兒的神經智力發育已日益成為臨床關注的焦點。但目前國內新生兒ECMO后神經發育的研究資料尚不豐富，本研究旨在對本院接受CHD糾治術后給予ECMO輔助并存活的新生兒的早期隨訪結果進行總結分析。

1 對象和方法

1.1 對象2017～2019年，本中心共有529例新生兒進行心臟矯治術。26例給予ECMO支持，占同比新生兒的4.91%。13例存活出院，11例接受系統隨訪。病種包括肺動脈閉鎖Ⅰ期姑息手術1例，大動脈轉位6例，主動脈弓畸形（中斷/縮窄）合并室間隔缺損4例。10例行一期根治術，肺動脈閉鎖患兒姑息術后半年行二期姑息術。本研究經本院倫理委員會批準（批件號：SCMCIRB－W2021011），所有檢查均得到監護人的知情同意。

1.2 隨訪方法

1.2.1 隨訪內容 患兒出院后每年接受一次常規臨床檢查和NS隨訪，包括：①生長發育：通過問答形式了解患兒的日常生活和活動能力以及有無譫妄、抽搐或驚厥發作等。②基礎疾病：胸部X線片、心電圖及心臟超聲檢查。③神經發育（neurodevelopment，ND）：頭顱MRI檢查及ND評估。

1.2.2 ND評估 采用中國版格里菲斯（Griffiths－C）［4］ND評估量表對兒童的ND情況進行測評。Griffiths量表延伸修訂版包括六個領域，鑒于該組患兒未到4歲，故僅評估A～E五個領域。①A－運動領域：評估大運動，包括平衡性和協調控制動作能力；②B－個人與社會領域：評估日常生活的熟練性、獨立程度和交往的能力；③C－聽力和語言領域：評估理解和應用語言的能力；④D－手眼協調領域：評估精細運動的技巧、手部靈巧性和視覺追蹤能力；⑤E－表現領域：評估兒童視覺空間能力，工作的速度及準確性。分別計算各領域的得分及總得分，參照量表評分標準得出發育年齡；生理年齡用評估日期與出生日期之差來推算；發育商（development quotient，DQ）＝（發育年齡/生理年齡）×100。根據評分結果將DQ分十級：非常優秀、優秀、中上等、中等、中下等、臨界狀態、輕度低下、中度低下、重度低下和極重度低下。患兒的定期測評由獲得量表使用資格認證的兒童保健醫生在安靜的環境下評估完成。

1.3 統計學方法應用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析。使用率、百分比描述一般資料，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用例百分比［n（%）］表示，組間使用卡方檢驗進行分析；評分結果以中位數和四分位間距［Q（Q1，Q3）］表示，使用Mann－Whitney U檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結 果

2.1 一般結果11例患兒中男7例，女4例；安裝靜脈－動脈ECMO的年齡為0～27（7.36±9.24）d，體重2.3～4.1（3.43±0.49）kg。ECMO啟動前2例患兒有心肺復蘇（cardiopulmonary resuscitation，CPR）史，ECMO前乳酸平均水平為（11.43±5.63）mmol/L，輔助的平均時間為（71.91±16.34）h。隨訪自2018年啟動，3例患兒的隨訪時間為2年（均取第二次隨訪結果），8例患兒隨訪時間為1年。第一次隨訪的平均年齡為（1.23±0.69）歲，第二次為（2.26±0.72）歲。

2.2 常規結果①生長發育：11例患兒的胸部X線片和心電圖無明顯異常。1例接受CPR、頭顱MRI和智力測定有異常的患兒家屬主訴和同齡兒童相比，患兒的日常生活能力偏弱、性格孤僻、不合群和淡漠。②原發病情況：9例原發病得到治愈，2例有不同程度的殘余梗阻。

2.3 NS①頭顱MRI隨訪結果顯示4例患兒為正常（正常組）。7例（63.64%）有不同程度的NS異常（異常組）：陳舊性腦出血征象2例、腦室增大和腦溝加深4例、白質減少1例。②ECMO期頭顱B超和術后MRI的隨訪結果并不完全一致，其中基本相同的患兒有3例。4例患兒的結果并不匹配，包括術中B超顯示NS出血但術后MRI結果顯示正常的患兒1例，術中B超正常術后頭顱MRI提示陳舊性出血灶的患兒1例，術中B超正常術后MRI提示腦溝加深的患兒2例。詳見表1。③Griffiths量表顯示11例患兒隨訪的55項領域中有34項（61.82%）DQ的結果在正常范圍內。DQ結果低于臨界狀態的發生率分別為：運動能力18.18%、個人與社會能力36.36%、聽力和語言45.45%、手眼協調能力36.36%和表現能力45.45%。除了A領域外，異常組其余四個領域的DQ評分結果均低于正常組，其中個人與社會能力領域異常組顯著低于正常組（P＜0.05）。詳見表2。

表1 11例患兒的心臟彩超和神經系統結果

表2 頭顱MRI正常組和異常組患兒的Griffiths評分結果

2.4 其他方面和正常組相比，異常組在新生兒年齡、體重、ECMO前乳酸濃度、體外心肺復蘇（ECMO CPR，ECPR）發生率和深低溫停循環的比例等方面存在統計學差異（P＜0.05）。在ECMO時間、心肺轉流和阻斷時間等方面差異無統計學意義。詳見表3。

表3 頭顱MRI正常組和異常組患兒的臨床數據的比較分析

3 討 論

ECMO是CHD術后發生心衰重要的救治手段，可明顯提高患兒存活率，但ECMO后的各種并發癥，尤其是NS后遺癥的發生明顯降低了存活患者的生活質量［5］。目前不同文獻報道的NS損害的發生率各不相同：Polito［6］等報道新生兒ECMO術后20%的患兒存在不同程度的NS后遺癥，Wien［7］團隊的研究結果顯示新生兒ECMO撤離后腦實質損傷的發生率為46%、出血性病變為20%以及梗塞為6%。本次研究隨訪了11例新生兒，發現7例（63.64%）患兒的頭顱MRI結果為異常；其中2例（18.18%）發生腦實質損傷（均為出血性病變），4例（36.36%）有腦室增大和腦溝加深的現象，1例為雙側側腦室后角周圍腦白質偏少。

文獻報道ECMO支持后NS發育不良的危險因素有很多，包括ECMO本身的作用和ECMO前患兒的自身狀態［8］。研究表明早產兒、低體重兒腦出血的發生率比正常新生兒偏高［9］。Polito［10］等回顧了體外生命支持組織（ELSO）數據庫中新生兒先心術后ECMO的數據，發現ECPR、體重＜3 kg、輔助前動脈血氣pH＜7.15是NS受損的危險因素。Teele［11］的研究也提示年齡、高頻呼吸機使用、動脈血氣pH、血漿碳酸氫根濃度以及ECPR是ECMO患兒NS受損的獨立危險因素。和文獻的研究結果相似：本研究發現年齡低、體重≤3.5 kg、ECMO前乳酸濃度高、ECPR、深低溫停循環的新生兒ECMO術后NS受損的發生率較高。另外本研究中ECMO前乳酸濃度大于10 mmol/L的5例患兒術后均有不同程度的NS異常，可能和ECMO前嚴重的缺血缺氧使腦的自動調節能力范圍縮小以及腦組織對抗各種病理生理變化的能力降低等有關。因此對于體重偏低、術中給予深低溫停循環、ECMO前有心跳驟停和長期低心排血量綜合征狀態的新生兒應及時給予神經功能的持續評估。

雖然ECMO可挽救部分患兒的生命，但隨訪結果發現患者的遠期神經損害的恢復情況卻不容樂觀；一項新生兒ECMO 5年后的隨訪顯示42%的患兒動作能力、體能、行為及認知功能均明顯低于正常兒童［12］。英國團隊對新生兒ND中長期隨訪顯示隨訪至4歲表現出以下異常：神經功能（60%）、行為（33%）、聽力（12%）和視覺（13%）；7歲的結果與4歲相似，76%的患兒認知水平在正常范圍內，但在空間能力（26%）、回憶能力和閱讀理解方面（39%）存在困難；但該組病例與病情嚴重程度類似的非ECMO治療患兒比較后未發現兩組間有顯著差別，由此推測NS損害主要與新生兒期的原發疾病及并發癥有關［13］。本研究結果與文獻相似：雖然隨訪時間1～3年不等，但Griffith評估發現11例患兒的55項領域中有21項（38.18%）的DQ在臨界狀態以下，在運動能力（18.18%）、個人與社會能力（36.36%）、聽力和語言（45.45%）、手眼協調能力（36.36%）和表現能力（45.45%）等方面存在一定的困難；另外和正常組相比，異常組四個領域的DQ評分結果均偏低，尤其在個人與社會能力領域方面明顯低于正常組。以上綜合來看ECMO患兒術后更多的存在運動、語言、學習和社交等問題，由此導致后續的學習差、人際關系緊張及認知行為等系列連鎖反應。

Schiller［14－16］等的隨訪發現對在行為或集中精力方面存在問題的患兒進行后天的主觀訓練，患者在語言速度、視覺空間和記憶等方面會有所好轉，但隨著身體的發育，凸顯的缺陷概率也會較前增加。所以當這些新生兒成年后，ND的障礙會限制他們的教育成就、就業能力、心理發育和生活質量。因此在圍ECMO期要給予足夠重視、早期判斷和積極干預；根據情況補充各種凝血物質并定期復查頭顱B超，根據顱內出血量的多少、血腫大小和近紅外光譜指數決定繼續或終止ECMO輔助；若血腫較大產生壓迫癥狀，完善評估后可考慮神經外科手術。有文獻研究結果提示密集的隨訪及有效的干預可顯著降低術后的病死率和提高患者的存活質量［17］，由于嬰幼兒臟器功能有著強大的可塑性及修復性，所以ECMO術后的新生兒更需要及時干預和系列補救措施來進一步降低其后遺癥帶來的損害。

本次研究為單中心隨訪研究，樣本量較少，時間偏短，結果可能存在偏倚，仍需進行較大樣本量及更長時間的隨訪以期發現影響ND的獨立危險因素，及時干預從而改善ECMO患兒的生存質量。

4 總 結

雖然ECMO是心肺功能支持的有效方法，但NS后遺癥的發生率較高。本文初步發現年齡偏低、體重低于3.5 kg、ECMO前乳酸濃度高、ECPR、深低溫停循環的新生兒ECMO術后NS受損的發生率偏高，嚴重影響患兒的預后。對于心臟ECMO后的神經發育的長遠問題有待更深入的中遠期隨訪研究。