重癥新型冠狀病毒肺炎在體外膜氧合期間抗凝管理的研究進展

滕 媛，吉冰洋

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID－19）是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS－CoV2）引起的一種病毒性、流行性疾?。?－2］，雖然大多數患者癥狀輕微，恢復迅速，但也有部分危重癥患者會出現嚴重呼吸衰竭，需要采用體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術挽救生命。諸多研究已經報道，COVID－19患者易發生血栓并發癥，凝血功能障礙是其死亡的主要因素之一［3－5］。此外，ECMO本身是一把雙刃劍，既可以促進血栓形成和高凝狀態，又可以不斷消耗凝血因子和血小板［6－7］，有研究報道在靜脈－靜脈（veno－venous，V－V）ECMO運行期間，靜脈血栓的發生率高達85%［8］，因此，本文就重癥COVID－19引起的凝血功能障礙和其在ECMO期間的抗凝管理進行綜述。

1 重癥COVID－19患者凝血功能變化

1.1 凝血功能障礙的主要表現目前COVID－19常見的凝血異常包括輕度血小板減少和D－二聚體水平升高，這與延長機械通氣時間、增加死亡風險顯著相關［9－10］。Tang等［11］通過對183例COVID－19患者進行回顧性分析，發現與存活患者相比，死亡患者的D－二聚體和纖維蛋白降解產物水平顯著升高（分別增加3.5%和1.9%，P＜0.05），并且71%的患者死于彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。另一篇文獻回顧武漢99例COVID－19患者的凝血指標［12］，發現36%患者出現D－二聚體水平增高，30%患者凝血酶原時間（prothrombin time，PT）降低，16%患者活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）增高。來自中國的一項使用非手術患者靜脈血栓栓塞風險評估模型的研究報告表明40%的COVID－19住院患者處于靜脈血栓栓塞的高危狀態［13］。此外，荷蘭、意大利、法國、瑞士等國家也報告了靜脈血栓栓塞是COVID－19患者高發的并發癥，其中常見于肺栓塞和深靜脈血栓等［14－15］，這些數據均表明重癥COVID－19患者存在固有的高凝狀態。

1.2 凝血功能障礙發生機制SARS－CoV2是一種單鏈RNA冠狀病毒，主要通過受體介導的內吞作用結合血管緊張素轉換酶2進入人類細胞，在肺泡細胞、心肌細胞、血管內皮細胞和其他細胞中高表達［16］，可以導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多器官功能障礙和休克的發生。炎癥反應和凝血系統相互作用激活，進而損害微血管，形成微血栓和DIC［5］。此外，也有學者研究發現COVID－19患者Ⅷ因子活性顯著升高，蛋白C活性降低，Ⅷ因子不能及時被活化的蛋白C裂解，因此Ⅷ因子－蛋白C系統的失衡可能也是導致患者高凝狀態的原因之一［17］?？傊?，目前尚不確定這些凝血變化是SARSCoV2的特異性效應，還是細胞因子風暴加速SIRS發生的結果。

1.3 凝血指標的監測和抗凝治療為了降低重癥COVID－19患者出現血栓并發癥，在住院治療期間，需要評估血栓形成的風險，采取合適的凝血指標進行凝血功能篩查，目前建議至少每48 h監測一次以下凝血指標：血小板計數、PT、APTT、纖維蛋白原和D－二聚體。一旦患者處于血栓前狀態或者發生血栓事件，且無抗凝禁忌時需要啟動抗凝治療，抗凝劑的選擇與劑量應根據栓塞部位和栓塞危重程度決定［18－19］。低分子肝素或者普通肝素，是目前常用的抗凝藥物，它們不僅可以有效抗凝，也可以抑制趨化作用、白細胞遷移、補體激活、隔離炎性蛋白，這些機制或許對治療COVID－19患者存在特殊的有益作用［20］。肝素的劑量需與患者不同程度血栓風險水平相適應，肥胖、危重癥或者炎癥反應強烈的高風險患者，均需適當加大肝素劑量。Helms等［15］認為盡管采取抗凝治療，COVID－19患者（n＝77）發生血栓并發癥的比例仍然高于非COVID－19的ARDS患者，前者肺栓塞的發生率顯著增加（11.7%vs.2.1%，P＜0.008），且二者之間的凝血參數在兩組間有顯著差異，重癥COVID－19患者加大常規抗凝劑量防治血栓或許存在潛在優勢。

重癥COVID－19是一種血栓形成風險較高的疾病，不僅需要團隊提高預防意識，還要篩查患者血栓栓塞的危險因素，定期采取生物監測，優化抗凝管理和治療。

2 重癥COVID－19與ECMO

當重癥COVID－19進行性發展為ARDS，且在標準的肺保護通氣策略、俯臥位、神經肌肉阻滯和容量優化等常規治療手段無效的情況下，世界衛生組織建議可以適當采取ECMO治療難治性低氧性呼吸衰竭，挽救生命［21］。然而，關于該病毒的許多信息尚不清楚，包括其自然病史、晚期并發癥的發生率、病毒持久性或不同患者亞群的預后等，因此在啟動ECMO治療前需慎重權衡。歐洲的體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）報告的重癥COVID－19的ECMO患者死亡率為17.1%，其他文獻報告院內死亡率為50%，不同醫學中心之間的死亡率差異很大［22－23］。但ECMO本身是一把雙刃劍，不僅具有高消耗、高并發癥等特點，還會引起患者血液、生化和凝血水平的劇烈波動，血液和管路的非生理性接觸和ECMO過程中產生的高剪切力，會激活凝血反應和炎癥反應，激活血小板，促進血栓形成，這會與重癥COVID－19患者本身固有的高凝狀態相互疊加，增加此類患者抗凝管理的難度［24］。

普通肝素是ECMO期間最常用的抗凝劑，起效快，半衰期短，無肝腎毒性，且價格低廉，ECMO期間常用APTT監測普通肝素抗凝效果，但需要注意的是，部分重癥COVID－19的ECMO患者會出現狼瘡抗體［25－26］，導致APTT延長，因此采用抗Xa活性調整普通肝素劑量更為安全。Bemtgen等［27］為了研究COVID－19相關的凝血障礙是否會增加ECMO管路的血栓并發癥，將COVID－19病例與非COVID－19的ECMO病例進行比較，結果表明兩組在抗凝效果相似的情況下，COVID－19組患者的離心泵頭血栓發生率較高（9/11 vs.16/55，P＜0.01）。法國的一項大型前瞻性隊列研究納入150名重癥COVID－19患者［15］，其中有12例采取V－V ECMO治療，在APTT維持較高目標范圍50～70 s的情況下，有兩例患者出現3次離心泵頭血栓閉塞（25%）。Parzy［28］回顧了13例COVID－19患者，靜脈血栓栓塞事件發生率100%，其中有兩例ECMO患者，雖然采取了高強度抗凝，但離心泵和膜肺仍可見血栓形成。雖然有個案報道ECMO以及治療性抗凝可能與重癥COVID－19壞死性肺炎患者的嚴重出血事件有關［29］，但COVID－19患者總體發生出血事件的概率相對較低。

上述報道表明采取ECMO治療會讓患者暴露在非常高的血栓形成風險中，一旦啟動ECMO治療，建議盡快采用普通肝素進行治療性抗凝，抗Xa活性目標范圍維持在0.5～0.7 IU/ml之間［19］。在ECMO管理期間，建議常規行頸靜脈和股靜脈多普勒超聲檢查，不僅有助于及時發現插管處并發癥，還可以為抗凝治療提供建議［24］。ELSO在其發布的COVID－19患者ECMO臨時管理指南中提出［30］，不同的醫學中心應遵循現有的抗凝指南和單位的個體化抗凝方案，進行適當的抗凝監測和劑量調整，考慮到COVID－19患者處于高凝狀態，可以適當將抗凝目標維持在V－V ECMO正常抗凝范圍的高限，當ECMO流量較低時（成人＜2 L/min）時更應提高謹慎，謹防血栓形成。

直接凝血酶抑制劑可以作為肝素的替代治療，不僅可以避免肝素誘導血小板減少癥的發生，還可以抑制凝血酶的生成，提供可靠的藥代動力學［31］。Seelhammer等［32］報道了一名重癥ARDS患者在ECMO期間持續輸注比伐盧定進行抗凝治療，APTT目標范圍維持60～80 s，從ECMO運行第5日起每日加用一次阿司匹林，ECMO運行27日后成功脫機，撤機后繼續每日3次皮下注射肝素5 000 U預防深靜脈血栓形成，本病例患者體內和ECMO管路內均未發生血栓并發癥。雖然目前關于COVID－19的ECMO相關數據缺乏，但比伐盧定仍為ECMO期間抗凝治療提供了一種潛在的選擇，它可能有利于減輕重癥COVID－19患者的血栓前狀態。

由于重癥COVID－19患者會出現血小板減少和血栓前狀態，除了傾向于高強度抗凝治療外，新冠肺炎的ECMO患者協同抗血小板藥物治療，可能有利于患者預后。Seelhammer等［32］發現在ECMO患者止血和抗凝達到平衡或穩定后，按經驗添加小劑量的阿司匹林，可能有利于減輕血小板的活化，但對臨床的具體影響尚不清楚。在ELSO組織提出的臨時管理指南中，高凝狀態的患者可能會從抗血小板藥物中受益，目前幾乎沒有數據可以推薦或駁斥這一觀點［30］，后續仍需要進一步循證醫學的研究。

3 總結與展望

重癥COVID－19患者常伴有高凝狀態，并有潛在的生命危險，與常規的V－V ECMO相比，抗凝管理更具有挑戰性，臨床醫生應該仔細評估患者出血與血栓形成風險之間的關系，定期生物學監測，適當增強抗凝強度。后續仍需要進一步深入研究，在循證醫學的基礎上指導重癥COVID－19患者在ECMO期間的抗凝管理，改善患者預后。