49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床特征分析

房 媛，宋 兵，郭彩萍，姜太一

馬爾尼菲籃狀菌病是東南亞及我國南方地區常見的機會性感染性疾病，常發生于艾滋病、腫瘤化療、器官移植及口服免疫抑制劑的患者[1]。由于馬爾尼菲籃狀菌病的臨床表現與結核病相似，血培養時間也較長，在獲得馬爾尼菲籃狀菌陽性病原學證據前，誤診率及漏診率較高，容易與其他機會性感染性疾病相互混淆。因此，為提高對該疾病的認識，本研究對我院近9年收治的49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的相關資料進行分析，具體報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012年1月—2021年2月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院確診并收治的49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病的住院患者為研究對象。艾滋病診斷標準參照《中國艾滋病診療指南（2018版）》[2]中的診斷標準。馬爾尼菲籃狀菌病診斷標準：靜脈血或骨髓培養分離出馬爾尼菲籃狀菌，淋巴結或皮膚活檢找到典型臘腸狀細胞，靜脈血或腦脊液宏基因組測序檢出馬爾尼菲籃狀菌特異性序列。

1.2 方法 采用回顧性方法，收集并分析患者的相關資料。具體包括一般資料、流行病學資料、病程、臨床特點、合并癥、實驗室檢查結果、影像學表現及治療方式。一般資料均為入院時采集的數據，實驗室檢查結果以及影像學表現均為入院72 h內的檢查結果。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行分析。采用描述性統計分析，計數資料以例數及百分率表示。非正態分布的計量資料以中位數及四分位數[M（P25，P75）]表示。

2 結 果

2.1 一般資料 49例患者中，男48例，女1例，年齡5～53歲，平均年齡32.1歲。出院時癥狀好轉36例，未好轉13例（包括自動出院6例及死亡7例）。患者最常見的首發癥狀是發熱，其次是咳嗽咳痰、皮疹、乏力、消瘦等，首發癥狀病程7 d～1年，中位病程30 d。65.31%（32/49）的患者有明確東南亞或我國南方地區旅居史。75.51%的患者入院前未啟動抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）。79.59%的 患 者CD4+T細胞計數＜ 50個/μl。77.55%（38/49）的患者至少存在2種合并癥，以細菌性肺炎、結核病、口腔念珠菌感染、巨細胞病毒血癥、肺孢子菌肺炎較常見。見表1。

表1 49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的一般資料及臨床資料Table 1 General information and clinical data of 49 AIDS patients with talaromycosis marneffei

2.2 實驗室檢查及影像學表現 49例患者中，16例出現白細胞計數下降；43例存在貧血，17例為中度及以上貧血；23例出現血小板計數下降；10例ALT＞2倍正常上限，25例AST＞2倍正常上限；32例ALB＜30 g/L；38例出現淋巴結腫大，以腹腔及腹膜后淋巴結腫大最為常見；27例出現LDH升高；40例出現CRP升高；38例出現降鈣素原（procalcitonin, PCT）升高；36例出現ESR增快；33例存在真菌（1-3）-β-D葡聚糖（G試驗）異常升高，15例存在內毒素鱟定量升高。33例患者出現漿膜腔積液，其中胸腔積液最為常見。見表2。

表2 49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的實驗室檢查Table 2 Laboratory examination of 49 AIDS patients with talaromycosis marneffei

2.3 診斷、治療和預后 49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者入院后確診時間為1～63 d，平均確診天數為4.96 d。其中依據宏基因組測序及皮膚活檢確診時間較快，平均確診時間分別為1.5 d和4.8 d，而骨髓培養、血培養、淋巴結活檢確診時間相對較慢，平均確診時間分別為5.0 d、6.5 d和7.0 d。見表3。本研究中艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的血培養陽性率為77.51%（37/49）。

表3 不同確診方式的平均確診時間Table 3 Average diagnosis time of different diagnostic methods

治療方案中，42例患者采用以兩性霉素B為主的方案行序貫性抗真菌治療，具體如下。誘導期：兩性霉素B 0.6 mg/kg，1次/d，靜脈滴注，共2周。鞏固期：伊曲康唑 200 mg，2次/d，口服，共10周。維持期：伊曲康唑 200 mg，1次/d，口服，直至CD4+T細胞計數＞100個/μl維持3個月以上。7例患者采用以伏立康唑為主的方案行抗真菌治療，具體如下。誘導期：伏立康唑400 mg，口服， 2次/d，1 d，后200 mg，2次/d，口服，共2周。鞏固期：伊曲康唑 200 mg，2次/d，口服，共10周。維持期：伊曲康唑 200 mg，1次/d，口服，直至CD4+T細胞計數＞100個/μl維持3個月以上。

在治療過程中，11例出現重度低鉀血癥，12例出現肝腎功能受損，6例須降低兩性霉素B的劑量或停藥更換為伏立康唑抗感染治療。36例經抗真菌治療后病情好轉出院，好轉率73.47%。13例患者經抗真菌治療后無好轉，其中合并細菌性肺炎共8例，合并結核病共6例，合并重癥肺孢子菌肺炎5例，合并消化道出血患者5例，合并口腔念珠菌感染5例，合并EBV血癥、巨細胞病毒血癥各4例，合并隱球菌感染1例。13例未好轉患者中有7例死亡，死亡原因主要是感染性休克或失血性休克合并多臟器功能衰竭。

3 討 論

馬爾尼菲籃狀菌是在自然界中廣泛存在的條件性致病真菌，屬于籃狀屬的一種。在25～28 ℃時為菌絲態（傳播相），37 ℃時為酵母態（致病相）。菌絲態在培養基中可長出帚狀枝并產生紅色色素，酵母態則沒有。馬爾尼菲籃狀菌在兩種型態之間轉換的時間不同。酵母態轉變為菌絲態只需要1～2 d，而菌絲態轉變為酵母態卻需要3個星期以上[3]，因此由感染馬爾尼菲籃狀菌到發病，需要較長的一段時間。

馬爾尼菲籃狀菌的致病性主要與其在巨噬細胞內逃逸殺傷與繼續繁殖有關，細胞免疫缺陷是馬爾尼菲籃狀菌感染的高危因素。艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病在越南、泰國、印度以及我國南方地區，如云南、福建、廣西、廣東等艾滋病患者中多見[4]，臨床表現大多不具有特異性，病程中也可以不出現典型的臍凹樣皮疹，而全身受累較為常見，多以發熱、消瘦、貧血、淋巴結腫大為首發癥狀[5]，多項炎性指標升高，且易合并多漿膜腔積液，因此容易被誤診為結核病，從而造成抗結核治療無效后真菌感染加重的情況[6]。另外，未啟動ART的艾滋病患者或CD4+T細胞計數＜200個/μl的艾滋病患者還常合并細菌性肺炎、肺孢子菌肺炎、口腔念珠菌感染、巨細胞病毒血癥、弓形蟲腦炎、隱球菌腦炎等感染性疾病[7]。因此，盡早獲得陽性病原學證據極其關鍵，如進行血培養、骨髓培養、淋巴結穿刺活檢、皮膚活檢、宏基因組檢測。本研究中，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的血培養確診時間相對較長，平均為6.5 d；而宏基因組測序確診時間則較快，平均1.5 d，但患者面臨的經濟壓力較大。對于經驗豐富的感染科醫生或皮膚科醫生，當患者出現典型臍凹樣皮疹時，確診則更快，甚至可在病原學結果回報前，明確臨床診斷并搶先治療。

本研究中，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的受累器官系統包括中樞神經系統、皮膚、肺、肝、脾、骨髓、腹腔、淋巴結等，由于CD4+T細胞計數減少，吞噬了真菌的巨噬細胞大量增生，隨著淋巴系統及血液循環，播散至全身，造成多器官系統受累[8]。有些病例還可同時出現貧血，白細胞及血小板減少，考慮與侵犯單核巨噬細胞系統，引起骨髓抑制相關[9]。而艾滋病患者本身也可以出現白細胞、血小板減少[10]，應注意鑒別。

艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病的治療主要包括抗真菌、抗HIV治療。美國疾病預防控制中心推薦采用兩性霉素B誘導后序貫伊曲康唑的治療方案[11]。無法耐受兩性霉素B的患者，可使用兩性霉素B脂質體或伏立康唑、伊曲康唑治療[12-14]。本研究中應用以上方案治療后好轉率達73.47%。

本研究13例未好轉患者中，有7例患者于住院期間死亡，死亡原因主要是感染性休克或失血性休克合并多臟器功能衰竭。考慮患者病情惡化與病程長、診斷不及時、延誤抗真菌治療及未啟動ART相關[15]。因此盡快獲得馬爾尼菲籃狀菌陽性病原學結果，對患者預后尤為重要。為盡早針對性治療及控制感染，應該充分利用宏基因組測序的靈敏度及檢測迅速的優勢，尤其對于艾滋病、免疫功能低下合并多重感染的人群該方法更加適用。

綜上所述，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病臨床表現多樣，全身多系統均可受累，常出現在免疫功能嚴重低下的患者中，且與多重機會性感染性疾病相并存[16]，易延誤診斷及正確治療。治療前應盡早獲得病原學證據，早診斷，早針對性治療，降低病死率。