HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭和失代償期肝硬化患者急性腎損傷預(yù)后影響因素分析

王 芳，徐 杰，楊霞霞，劉宇宏

HBV感染所致慢加急性肝衰竭（acute-onchronic liver failure, ACLF）和失代償期肝硬化（decompensatory cirrhosis, DC）是我國最常見的肝病類型[1-2]。臨床發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）在上述慢性肝病患者器官衰竭的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，與患者高病死率密切相關(guān)[3]。部分研究表明，腎損傷患者尿液中的部分生物標(biāo)志物水平顯著增加，這些生物標(biāo)志物的組合可以提高診斷的精確度[4-5]。本文對(duì)HBV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）患者和HBV相關(guān)DC（HBV-DC）患者生物標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)比分析兩類患者發(fā)生AKI后的預(yù)后情況，為HBV-ACLF與HBV-DC患者發(fā)生AKI后的救治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016年12月—2018年7月延安市人民醫(yī)院收治的252例HBV-ACLF患者和119例HBV-DC患者作為研究對(duì)象。根據(jù)是否發(fā)生AKI將上述兩類患者分為HBV-ACLF-AKI組、HBV-ACLF-非AKI組和HBV-DC-AKI組、HBVDC-非AKI組。記錄患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，隨訪期為3個(gè)月。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為HBV感染者；②HBVACLF患者符合慢加急性肝衰竭共識(shí)中關(guān)于ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；③HBV-DC患者為由HBV感染引起并經(jīng)臨床與影像學(xué)（超聲、CT、磁共振及內(nèi)鏡）聯(lián)合明確診斷的肝硬化患者，此次出現(xiàn)DC癥狀，如腹水、低蛋白血癥、凝血功能障礙、肝性腦病、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎或肝腎綜合征，但未達(dá)到ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)或患者既往有DC病史[8-9]；④AKI診斷符合國際腹水俱樂部修訂的共識(shí)建議中關(guān)于AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；⑤臨床資料完整；⑥患者出院后的隨訪數(shù)據(jù)完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲或＞80歲的患者；②慢性腎病、阻塞性尿路病、尿路感染、肝細(xì)胞癌或其他惡性腫瘤患者；③肝硬化或無HBV感染的肝功能衰竭，急性肝功能衰竭患者；④既往腎移植或肝移植患者；⑤納入研究之前已經(jīng)發(fā)生AKI患者；⑥妊娠期婦女。

1.3 生物標(biāo)志物檢測(cè) 患者入院當(dāng)天或確診AKI后收集10 ml新鮮尿液，在4 ℃下以3000 rpm離心15 min，隨后將上清液儲(chǔ)存在-80℃冰箱，用于生物標(biāo)志物和肌酐測(cè)量。測(cè)量的生物標(biāo)志物包括：中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutropil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）、IL-18、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver fatty acid binding protein,L-FABP）、胱抑素C（cystatin C, CysC）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule 1, KIM-1）。腎小管損傷的生物標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。尿肌酐采用全自動(dòng)生化分析儀（cobas8000，羅氏，德國）比色測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以x±s形式表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（組間方差齊）。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用CoX回歸分析分析患者90 d生存預(yù)后影響因素。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料及臨床指標(biāo)比較 252例HBV-ACLF患者中發(fā)生AKI 63例，發(fā)病率為25.00%，119例HBV-DC患者發(fā)生AKI 25例，發(fā)病率為21.01%，2組發(fā)病率相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.712，P=0.342）。與HBV-ACLF-非AKI組患者相比，HBV-ACLF-AKI組患者肺部感染率、血清膽紅素水平和MELD評(píng)分均較高，腎小球?yàn)V過率較低（P均＜0.05）。與HBV-DC-非AKI組患者相比，HBV-DC-AKI組患者Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、血清膽紅素水平均較高，腎小球?yàn)V過率較低（P均＜0.05），見表1。

表1 不同組患者基本資料及臨床指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and clinical indicators in different groups

2.2 腎小管損傷生物標(biāo)志物水平 與HBV-ACLF-非AKI組患者相比，HBV-ACLF-AKI組患者尿液中NGAL、CysC、L-FABP、IL-18、KIM-1濃度均顯著升高（P均＜0.05），但HBV-DC-AKI組和HBV- DC-非AKI組患者之間上述5種生物標(biāo)志物的水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表2。

表2 不同組患者腎小管損傷生物標(biāo)志物水平Table 2 The levels of biomarkers of renal tubular injury in different groups

2.3 Kaplan-Meier單因素生存分析 HBV-ACLFAKI組患者平均中位生存時(shí)間為49.4 d， 90 d生存率為36.51%，生存率顯著低于HBV-ACLF-非AKI組患者（P＜0.05）（圖1A）。HBV-DCAKI組患者平均中位生存時(shí)間為48.1 d，90 d生存率為16.00%，生存率顯著低于HBV-DC-非AKI組患者（P＜0.05）（圖1B），見表3。

圖1 不同組患者90 d生存預(yù)后Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve for 90-day survival prognosis in different groups

表3 不同組患者90 d生存預(yù)后Kaplan-Meier單因素生存分析結(jié)果Table 3 Results of Kaplan-Meier univariate survival analysis for 90-day survival prognosis in different groups

2.4 CoX回歸模型評(píng)價(jià)90 d死亡風(fēng)險(xiǎn) 單因素分析結(jié)果顯示，年齡增大、肝性腦病（hepatic encephalopathy, HE）、腹水及疾病類型增加了患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)（P均＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，與HBV-DC-非AKI患者相比，HBV-ACLF-非 AKI、HBV-DC-AKI、HBV-ACLF-AKI患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)HR依次為3.442、5.249、7.294（P均＜0.05）。此外，年齡增大、腹水和HE增加了患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)（P均＜0.05），見表4。

表4 患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)CoX回歸分析結(jié)果Table 4 Results of CoX regression analysis of 90-day mortality risk in patients

3 討 論

并發(fā)AKI是HBV-ACLF患者和HBV-DC患者發(fā)生器官衰竭的重要原因之一，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。本研究分別對(duì)上述兩類患者發(fā)生和未發(fā)生AKI的兩類情況進(jìn)行比較分析，以進(jìn)一步明確兩類患者的預(yù)后情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF患者AKI發(fā)病率為25.00%，相對(duì)高于HBV-DC患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究報(bào)道一致[11-12]。原因可能是HBV-ACLF患者較HBV-DC患者更容易發(fā)生腎臟實(shí)質(zhì)性損傷，且病情進(jìn)展較快，預(yù)后較差，但是較HBV-DC患者有更大的治愈可能性。越來越多的證據(jù)表明，尿液中腎小管損傷的生物標(biāo)志物可以區(qū)分腎損傷類型，但對(duì)特異性生物標(biāo)志物種類及作用大小仍存在一定爭(zhēng)議[13-14]。既往有文獻(xiàn)指出，尿液中的NGAL水平可以有效地區(qū)分腎損傷類型[15]，但通過研究5種生物標(biāo)志物（NGAL，IL-18，L-FABP，KIM-1和白蛋白）發(fā)現(xiàn)，與任何單一生物標(biāo)志物相比，結(jié)合這些生物標(biāo)志物檢測(cè)，可以顯著提高腎損傷類型鑒別的準(zhǔn)確性[16-17]。

本研究評(píng)估了NGAL、CysC、L-FABP、IL-18、KIM-1 5種尿液生物標(biāo)志物水平。研究發(fā)現(xiàn)，與HBV-ACLF-非AKI組患者相比，HBV-ACLF-AKI組患者尿液中，上述生物標(biāo)志物水平均顯著升高，但在HBV-DC-AKI組患者和HBV-DC-非AKI組患者未出現(xiàn)上述情況，進(jìn)一步表明這些標(biāo)志物對(duì)臨床鑒別HBV-ACLF患者是否發(fā)生AKI事件具有積極意義[18-20]。

在本研究中，HBV-ACLF-AKI組患者90 d生存率為36.51%，顯著低于HBV-ACLF-非AKI組患者，HBV-DC-AKI組患者90 d生存率為16.00%，也顯著低于HBV-DC-非AKI組患者。HBV-ACLF-AKI組患者平均中位生存時(shí)間為49.4 d，HBV-DC-AKI組患者平均中位生存時(shí)間為48.1 d。多因素分析結(jié)果顯示，與HBV-DC-非AKI患者相比，HBV-ACLF-非AKI、HBV-DC-AKI、HBVACLF-AKI患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)HR依次為3.442、5.249、7.294，HBV-ACLF-AKI組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。上述結(jié)果表明，HBV-ACLF患者的AKI明顯不同于HBV-DC患者，與HBV-DC-AKI患者相比，AKI是導(dǎo)致HBV-ACLF患者高病死率的主要原因之一。

本研究存在一些不足，首先，AKI 患者通常病情危重，無法對(duì)其進(jìn)行穿刺活檢，因此研究無法通過病理學(xué)進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，本研究患者均來自同一個(gè)研究中心，可能存在一定的選擇偏倚，須要進(jìn)一步多中心前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，HBV-ACLF、HBV-DC患者AKI發(fā)病率無顯著區(qū)別。HBV-ACLF、HBV-DC患者發(fā)生AKI后生存時(shí)間更短、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，其中HBV-ACLF患者發(fā)生AKI后預(yù)后最差。在臨床救治中應(yīng)對(duì)上述兩種患者給予更多關(guān)注，應(yīng)以不同方式進(jìn)行管理。