輔助生殖技術(ART)受孕與自然受孕子癇前期孕婦的臨床特點

蔡晶，王坤，孫妍，羅笑卿

廣東省東莞市婦幼保健院生殖醫學中心，廣東東莞 523000

由于不孕不育發生率的持續上升，輔助生殖技術（ART）已成為治療不孕不育的主要手段。隨著近年來ART的流行，母胎各種并發癥隨之出現，子癇前期便是其中之一。子癇前期孕婦發展為妊娠高血壓，作為全球孕產婦和嬰兒死亡的主要原因，是一種嚴重的合并癥，同時也是婦產科持續的熱點及難題。子癇前期可能的高危因素包括遺傳、免疫、營養及妊娠期并發癥等，發病率高，約占孕產婦死亡的14%。全球發病率約為2%～8%。受生育年齡變化[1]，社會壓力增加，環境污染等多種因素的影響[2]。我國的不孕率高達12.5%～15.0%，對輔助生殖的需求也在持續增長[3]。孕婦安全一直是關注的焦點。研究表明，不孕癥受輔助生殖治療的婦女受各種不孕因素和復雜的生育技術的影響，這些技術可能會增加妊娠期風險[4]。該文就2019年6月—2020年11月在東莞市婦幼保健院診斷為子癇前期的孕婦資料進行回顧性分析，選擇24例子癇前期（ART組），46例子癇前期（自然受孕組）進行探討，研究ART與自然妊娠組不同特點以及妊娠并發癥的對比，以指導如何加強母嬰保健，并提供更安全的ART策略。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集東莞市婦幼保健院產科共70例子癇前期孕婦作為研究對象，分別為自然受孕組（46例），ART組（24例）。該研究獲得患者本人知情同意，并得到醫院倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：妊娠＞20周，伴有高血壓癥狀，且收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，同時伴尿蛋白≥0.3 g/24 h或伴有或隨機尿蛋白質（+）。

排除標準：研究對象包括ART和自然受孕者，如出現以下任一一種情況予以剔除：①供卵妊娠或供精妊娠者；②病歷資料存在缺失或不完整者；③服用排卵藥后自然受孕者；④患有外科急腹癥：如急性闌尾炎、急性膽囊炎等疾病加重所致早產者；⑤患有慢性疾病：如高血壓，心臟病、甲狀腺功能亢進等。

1.3 方法

記錄兩組患者的一般資料，包括年齡入院時血壓（收縮壓及舒張壓）、體質指數（BMI）、入院時孕周、合并癥及并發癥（包括多胎妊娠、早產）、胎盤早剝、妊娠糖尿病（GDM）、子癇、HELLP綜合征、分娩特征（包括陰道分娩、剖宮產）、定期產檢情況。比較兩組之間的差異。

1.4 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計量資料以（(±s）表示，兩組間指標進行方差齊檢驗、正態性檢驗，并采用成組資料t檢驗，兩組計數資料均以[n(%)]表示，兩組間指標比較采用連續校正χ2檢驗(不符合χ2檢驗條件者采用Fisher精確檢驗)，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

ART組的平均年齡高于自然受孕組，差異有統計學意義(P＜0.001)，ART組在孕周，BMI及入院血壓上和自然受孕組對比，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較（(±s）

表1 兩組一般資料比較（(±s）

項目ART組（n=24）自然受孕組（n=46）t值 P值年齡（歲）BMI（kg/m2）孕周（周）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）38.83±4.85 28.79±4.65 36.04±3.30 149.71±8.88 97.17±5.25 28.87±4.81 28.56±5.04 36.80±3.12 150.04±7.85 96.89±5.10 8.200 0.186 0.949 0.160 0.216＜0.001 0.427 0.174 0.437 0.415

2.2 兩組定期查檢率、剖宮產率與高齡妊娠率比較

ART組的剖宮產率、高齡妊娠率及定期查檢率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組定期查檢率、剖宮產率、高齡妊娠率比較[n(%)]

2.2兩組孕婦妊娠期合并癥及并發癥比較

ART組多胎妊娠率、GDM發生率明顯高于自然受孕組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組死胎、早產、HELLP綜合征、子癇、胎盤早剝發生率明顯高于自然受孕組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組孕婦妊娠期合并癥及并發癥比較

3 討論

子癇前期對孕婦以及胎兒的健康構成了嚴重的威脅，是嚴重的一類并發癥。盡管發病率高，其發病機理仍不清楚。伴隨不孕癥發病率的逐年升高，ART已成為目前治療不孕癥的主流。現國內每年進行的試管嬰兒周期總數約10萬個，平均臨床妊娠率保持在30%～40%一個較高水平。這對不孕患者既是希望，但其帶來的一系列問題也帶給醫務人員更多的挑戰如：高齡妊娠、多胎妊娠、早產、死胎、子癇等并發癥而逐漸被關注。根據以往的研究，子癇前期及子癇是在妊娠過程中以蛋白尿和高血壓為主要特點的疾病，發病率為4%～8%[5-6]。在我國這是導致孕婦、胎兒和新生兒病死率升高的重要原因。而且對孕婦危害甚大，如蛋白尿，可能與系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、血栓性血小板減少癥等疾病均有關。在該研究中ART組子癇發生率（20.83%）明顯高于自然受孕組（2.17%），劉俊秀等[7]研究為22.53%和該研究基本一致，但陳文銘等[2]研究發病率為11.94%,差異可能和納入標準和病例數相關。總之，ART在其中必有一定的關聯性，可能與ART胚胎體外操作以及相關激素水平調節有關[8-9]，如雌二醇（estradiol，E2）以及人絨毛膜促性腺激素（hCG），并有研究認為，在ART治療后的頭3個月補充黃體酮可以降低子癇前期的風險[10]。我們認為ART患者因過度刺激反應所產生胸腹水的情況較自然受孕多見，因此這部分患者其尿蛋白會更嚴重，所致子癇的風險會更高。除激素水平外，還有研究認為，在血管內皮因子過度表達、滋養細胞功能等方面具有相關性[11-13]。不僅僅是子癇前期，和前置胎盤、胎盤早剝等胎盤血管發育異常疾病的發生均具有相關性，其發生率均高于自然受孕人群，這也與該研究相符。在該研究中，ART組發生HELLP綜合征、子癇、死胎、胎盤早剝與自然受孕組對比差異有統計學意義（P＜0.05）。此外，對比自然受孕組，ART組因受孕困難，多為重組家庭，而且一部分人是由于生育年齡的推遲或者因國家生育政策的改變等多方面因素導致受孕年齡較高。因而年齡明顯較自然受孕組大（P＜0.001）。但另一個方面ART組的患者多因年齡大，從而具有更好的經濟基礎，進而也具備更好的依從性，從對比數據來看，ART組定期產檢率也較自然受孕組高。從以上描述可以看出，年齡的差異也讓其妊娠期風險較自然受孕組明顯升高。由于來之不易的懷孕，這讓ART組的患者更為緊張和在意妊娠結局，為此我們看到ART組的患者更多選擇了剖宮產，在該研究中，ART組同樣有更多的人表達了焦慮情緒，從而選擇了剖宮產，盡管子癇前期并非剖宮產的絕對手術指征[12]。可以看到66.67%的患者選擇了剖宮產，遠大于自然受孕組的36.96%。研究表明，經陰道分娩對胎兒更有利，但無直接證據表明剖宮產優于經陰道分娩，而且剖宮產有可能造成瘢痕子宮，為下一次的妊娠帶來胎盤植入的風險。

該研究中，ART組對比自然受孕組具有更高的多胎妊娠率。在國內，通過ART提高妊娠率的同時，其多胎妊娠的發生率也明顯升高，根據國外文獻統計2015年美國雙胎發生率為3.35%。而國內這一數值可達到2%～5%。目前，這一數據仍在不斷升高，多數研究表明，多胎可能會帶來更高的不良圍生期風險，如：早產、新生兒黃疸、死產、敗血癥、Apgar評分低等各類風險因素[15-17]。該研究雖未涉及產后新生兒的結局對比，但相關研究已提示ART所出生的雙胞胎的住院時間更長[17-19]，而且ART所致早產的風險會更高。但也有人認為，ART和自然受孕相比對于新生兒結局無明顯差別[20-21]。這有可能對胎兒生長受限導致死胎有相關性，多認為胎兒體內類固醇激素清除速度相關。而且子癇前期的發生也會對胎兒的生長發育造成影響，在ART誘發排卵過程中會使用大量的人絨毛膜促性腺激素(hCG)，這些激素的使用反過來可激活我們人體中的腎素—血管緊張素—醛固酮系統，這可能是子癇前期發病的可能機制。而且對患者本身心理性因素方面的影響，也逐漸被各研究所認識到，也有相關單位已開展生殖心理咨詢，解決患者心理問題。盡管如此，其具體機制仍需要進一步研究。

綜上所述，ART受孕雙胎妊娠孕婦子癇發生率高于自然受孕雙胎孕婦，A R T年齡大于自然受孕組，而且對比自然受孕組，其剖宮產、早產、產后出血、前置胎盤、低出生體質量的發生率更高。可見ART可能會帶來更高的不良圍生期風險。隨著近期我國“三孩”政策的放開，必將促進ART的更進一步發展，而高齡產婦的增加會使雙胎妊娠的發生率隨之升高，而和單胎妊娠對比，子癇前期在雙胎甚至是多胎妊娠中會更早的表現出來，而且往往帶來的后果較其他更為嚴重，為此，對于ART患者我們必須同時考慮產科和新生兒的不良結局。在分娩方式選擇上，ART患者需要我們更為理性的指導。而且與此同時，我們也需要關注ART患者的焦慮情緒。可以設立相關評分表及心理咨詢方式。關注患者的心理變化，從而更好的指導患者，降低不必要的剖宮產實施，這也是后期研究深入的重點，此外，①該研究未涉及產后新生兒結局，但事實上ART孕婦通常會使用較高劑量的促排卵藥物，以及在體外受精操作過程以及胚胎的體外培養過程，而體外操作具有很多不確定因素。因此，我們有理由相信，早期生命環境的差異性，很可能對子代早期的發育造成不利影響，但這種對子代是否有確切的影響仍缺乏有力的研究證據，因此，大型的出生隊列研究以及長期的隨訪就顯得尤為重要。對于其機制研究仍然需要更大樣本和長期觀察與研究。②在研究中還發現，一些HELLP綜合征會發生在產后48 h之后，但大部分患者在發病之前往往有子癇前期的表現。如何準確識別子癇前期，以及為子癇前期處理和不同妊娠方式的新生兒臨床管理提供更多的理論依據。同時加強孕前產檢及孕期管理，聽取專業醫生的意見，選擇更合適的產前干預措施以及分娩方式，這樣可減少其相關合并癥及并發癥的發生。