類風濕關節炎血瘀證素量化診斷標準探索性研究*

姜小帆，李娟娥，吉海旺，雷 鵬

陜西省人民醫院，陜西 西安710068

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一類病因尚不明確，以關節滑膜炎為主要病變的慢性、自身免疫性疾病，通常會導致骨和軟骨的侵蝕破壞，最后造成關節畸形［1］。醫學界普遍認為RA 是一種自身免疫性疾病，由于患者的免疫系統錯誤地將自身正常的組織當作威脅并對其進行攻擊而引發的一系列炎癥反應。有數據報道，中國RA 患者的緩解率為8.6%，殘疾率約為50.3%［2］。現代醫學研究認為RA 的基本病理改變為滑膜炎、血管翳、血管炎，炎癥過程中各種細胞因子如腫瘤壞死因子、內皮細胞生長因子、白細胞介素、血小板源性因子等在血清、滑膜液及病變組織中呈高表達，促血管生長因子和血管生成抑制因子平衡失調等提示血管新生和血管翳形成。實驗室檢查提示RA 發展過程中存在局部纖凝異常，臨床表現為高凝狀態［3］。許多研究者通過血漿D-二聚體水平說明其與RA 發生發展及活動有關［4-6］。由此可見，血瘀是RA 過程中十分重要的因素?！夺t學心悟·痹》曰：“治療痹者，散風為主，以除寒祛濕佐之，大抵參以補血之劑，所謂治風先治血，血行風自滅也?！薄夺t林改錯》曰：“痹證有瘀血。”董建華［7］認為痹證的病機是邪氣阻痹經絡，氣血運行障礙，其關鍵在于“痹而不通”。痹阻日久，邪氣阻滯，氣血不暢，則血行瘀滯，出現關節肌肉刺痛，痛處不移，肢體頑麻等表現?，F有醫家從這一角度研究RA，提出“瘀血致病，從瘀論治”［8-12］。我們對1997—2012 年相關中醫文獻進行系統評價［13］，病性類證候要素出現頻次中可以看出血瘀證是風濕病的主要病性證素。本研究在此基礎上，以前期編制的RA 中醫證素評定量表為藍本，運用最大似然判別分析法確定RA血瘀證素量化診斷標準。

1 資料與方法

1.1 資料來源于2017年10月至2019年5月選擇陜西省人民醫院就診的門診和住院患者開展建立RA 血瘀證素量化診斷標準的流行病學調查工作，收集符合標準患者的臨床病證信息。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考1987 年美國風濕病學會（ACR）發布的RA分類標準及2010年美國風濕病學會及歐洲抗風濕病聯盟ACR/EUAR 發布的RA分類標準，結合我國患者具體情況，對RA 做出準確診斷［14-15］。

1.2.2 中醫診斷標準 以前期研究結果提取的與RA 血瘀證素密切相關的癥狀群為本底資料編制的血瘀證素評定量表［16］，并參照1997 年中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語》證候部分、中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》及《證素辨證學》、《中醫癥狀鑒別診斷學》等標準，結合專家意見，以主癥+次癥為主要形式，制定了RA 血瘀證素參考標準，主癥：關節刺痛，痛有定處；次癥：關節腫脹，屈伸不利，肢體頑麻，渴不欲飲；舌脈：質紫暗，或有瘀點、瘀斑，舌下靜脈曲張，脈澀。診斷標準：主癥，次癥任意2 項以上及/或見舌脈者。

1.3 納入標準1）符合RA 及中醫血瘀證診斷標準者；2）年齡18～70 歲；3）神智清醒，思維及表達能力正常；4）知情同意，獲得知情同意書過程符合GCP要求。

1.4 排除標準1）妊娠或哺乳期婦女；2）合并心血管，肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病；3）各種精神病患者以及不愿合作者；4）調查問卷缺項大于20%者。

1.5 確定樣本量量表包含多個領域和條目，是多終點指標，可借鑒多因素分析中樣本含量的估算經驗和方法。Kendall M 倡導作為一個粗糙的工作準則，一般認為觀測數至少是變量數的5～10 倍［17］，即為條目數的5～10 倍。血瘀證素分量表中有6 個條目，時間有限的同時為保證研究結果的穩定性，選擇90例患者。

1.6 分組方法采用區組隨機化方法，借助SAS 9.12 統計軟件PROCPLAN 過程語句，給定種子數，按照4∶1 的比例，分別產生90 例受試者分組的隨機安排。將90 例RA 患者隨機分為運算組、考核組。運算組72 例用于建立量化診斷標準，考核組18例用于量化診斷標準的前瞻性檢驗。

1.7 研究方法

1.7.1 RA 血瘀證素量化診斷標準的建立 在前期研究的基礎上，運用最大似然判別分析法確定各證素評定量表中的各條目及其二級指標權重，以使量化診斷量表能夠在臨床實際工作中得以應用。具體方法：選擇符合血瘀證素診斷標準的患者和非血瘀證患者，以此作為原始樣品（Yi），血瘀證患者定為Y1，非血瘀證患者定為Y2，Y1 和Y2 彼此排斥。將所選出的條目排序為Xj，為一級指標，每個一級指標的變化定為二級指標，即Xjk。1）首先計算血瘀證和非血瘀證患者各個指標的條件概率P（Xjk/Yi）。2）再將各個條目的條件概率（即出現概率）換算成指數，即將最大似然法的條件概率換算成指數，將Lijk 的計算結果四舍五入，求出指數值，作為各個指標在血瘀證量化診斷量表中計算的分值。換算公式：Lijk=［lgP（Xjk/Yi）+1］×10。3）依此法建立每個證素的量化診斷量表，將待判患者對各個條目（一級指標）的選擇結果（二級指標）代入診斷指數表，然后分別縱向相加兩列中所選數字，求出“是”和“非”兩類指數和，以較大者判斷其診斷為該證素或不診斷為該證素。

1.7.2 各證素量化診斷標準的前瞻性檢驗 根據臨床流行病學診斷性試驗的評價原則，通過計算敏感度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值等指標對建立的各個證素量化診斷標準進行前瞻性檢驗。

1）敏感度：參考標準診斷為“某證素”的病例中采用證素評定量表診斷為陽性例數的比例。真陽性例數愈多，則敏感度愈高，漏診病例（漏診率）愈少。

2）特異度：采用參考標準診斷為“非某證素”的病例中，采用證素評定量表診斷為陰性例數的比例。真陰性例數愈多，則特異度愈高，誤診病例（誤診率）愈少。

3）準確度：采用證素評定量表診斷為真陽性和真陰性的例數在總檢例數中的比例。

4）正確診斷指數：亦稱約登指數，指敏感度與特異度之和減去1，反映了采用證素評定量表診斷發現真陽性與真陰性的能力。YI 值介于0～1之間，該值越大，診斷試驗的真實性越好。

5）陽性預測值：采用證素評定量表診斷為全部陽性例數中，真陽性所占的比例。

6）陰性預測值：采用證素評定量表診斷為全部陰性例數中，真陰性所占的比例。

診斷性試驗的評價指標中，比較穩定的指標有敏感度、特異度，一般來說，敏感度和特異度越強，其臨床意義越大。

1.8 統計學方法應用SPSS 13.0軟件分析數據。一般資料以xˉ±s標準差表示，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。應用條件概率換算方法建立相關因素賦分表，通過最大似然判別法判定各證素的“是”或“非”。根據臨床流行病學診斷性試驗研究方法進行量化診斷標準的前瞻性檢驗。

2 結果

2.1 血瘀證素相關癥狀賦分本研究采用5 點（1～5）Likert Scale 等級評價形式，即5 級評分法。以“1-沒有、2-偶爾有、3-時有時無、4-經常有、5-總是有”劃分癥狀嚴重程度等級，以“1-沒有、2-輕微、3-中度、4-較重、5-極重”劃分癥狀頻繁程度［18-20］。血瘀證和非血瘀證組量化診斷條件概率及指數換算見表1。

表1 血瘀證組和非血瘀證組量化診斷條件概率及指數換算

2.2 血瘀證素量化診斷標準的前瞻性檢驗 類風濕關節炎血瘀證素量化診斷標準前瞻性檢驗結果見表2。由表2可知：

表2 類風濕關節炎血瘀證素量化診斷標準前瞻性檢驗數據

敏感度（真陽性率）=a/（a+c）×100%=4/6×100%=66.67%；

特異度（真陰性率）=d/（b+d）×100%=11/12×100%=91.67%；

準 確 度=（a+d）/（a+b+c+d）×100%=15/18×100%=83.33%；

約登指數=敏感度+特異度-1=58.34%；

陽 性 預 測 值=a/（a+b）×100%=4/5×100%=80.00%；

陰性預測值=d/（c+d）×100%=11/13×100%=84.62%。

3 討論

診斷就是把各項檢查所得的資料，經過分析、綜合、推理和判斷，做出合乎客觀實際的結論。形成正確的結論，不僅要有豐富的醫學專業知識，而且要有正確的思維方法。本研究采用探索性數學模型對已知分類資料進行總結，即先由臨床醫生對數據進行分類（即中醫的辨證），從具體案例中歸納出臨床醫生的辨證規律，從而建立中醫證候診斷標準，即總結臨床醫生的經驗，把臨床醫生的經驗數字化，用數學的方法表述出來［21］，是計量診斷［22］。有學者認為計量診斷學是以判別分析為主要基礎迅速發展起來的一門科學［23］。判別分析是在分類對象的類別歸屬明確的情況下，根據對象的某些特征指標構造判別函數來判定其類別歸屬的一種統計學分類方法［24］。其中最大似然判別法又稱優度法，適用于定性指標的兩類判別或多類判別。本研究的目的是對血瘀證素做出是與否的判定，因此從統計原理的角度分析，選擇最大似然判別法是合理的。國內已有學者將該方法應用于中醫證的量化診斷［25-30］。計量診斷與傳統診斷不同，計量診斷是綜合分析的依據不是某一個醫生的個人經驗，而是以多數專家的集體智慧及大量的文獻研究為基礎，這在一定程度上排除了醫生在診斷過程中的主觀因素，使臨床診斷更全面、更客觀。因此，在繼承和發揚傳統中醫診斷技能的基礎上，充分利用現代數學及計算機科學開展中醫證的量化診斷研究，是逐步實現中醫診斷現代化進程的重要途徑，也是促進中西醫科研合作與交流的橋梁。

本研究結果表明，血瘀證素量化診斷標準具有較高的靈敏度、特異度，相應的漏診率和誤診率較低，其準確度、陽性預測值、陰性預測值的結果均較理想，可認為建立的類風濕關節炎血瘀證素量化診斷標準與辨證參考標準有較高的一致性，具有較好的診斷效能。但本研究仍需開展長期的、大樣本的流行病學調查，在臨床實踐中不斷完善，以期獲得更為穩定的頻率，進一步提高診斷效能。